β-AR基因多態(tài)性與EH的關聯性及其與職業(yè)精神應激交互作用在EH高發(fā)人群中的致病作用.pdf

1、[目的] 1、在列車行車人員中探討β-AR基因單核苷酸多態(tài)性及其之間的基因—基因交互作用與EH的關系，從遺傳的角度闡明EH的病因以及作用機制； 2、闡明β-AR基因與職業(yè)精神應激因素交互作用在EH高發(fā)人群中的不同致病作用特點。 [方法] 1、在β-AR基因多態(tài)性與列車行車人員的EH易感性研究中，應用病例-對照研究設計，病例選擇行車人員中的EH病例(115例)，對照選擇與病例在年齡、職業(yè)相匹配的非EH個體(

2、115例)。采用職業(yè)應激量表(OSI-R)、狀態(tài)/特質焦慮調查表(STAI)、抑郁自評量表(SDS)和A型行為量表評價職業(yè)人群的職業(yè)應激、焦慮程度、抑郁癥狀和A型行為等職業(yè)精神應激因子，同時調查EH的其它常見的危險因素以及血脂、血糖；采集每位研究對象血樣進行DNA抽提后應用PCR-RFLP技術檢測β-AR基因多態(tài)性。應用MDR軟件分析β-AR易感基因致EH的最佳MDR模型；應用叉生分析和多因素Logistic回歸模型方法分析基因、基因-

3、基因交互作用在EH發(fā)生中的作用，計算相對危險度(OR)及其95％CI。 2、在EH高發(fā)致病因素研究中，將上述研究對象中按EH患病的高、低分為EH高發(fā)職業(yè)人群(乘警)和EH低發(fā)職業(yè)人群(乘務員)。將EH高發(fā)、低發(fā)人群按是否患有EH抽取研究對象分為病例組和對照組。其中EH高發(fā)人群中1：1病例-對照為47對共94人，EH低發(fā)人群中1：2病例-對照68對共204人。應用MDR軟件進行β-AR易感基因-職業(yè)精神應激的交互作用：應用叉生分析

4、和多因素Logistic回歸模型方法分析基因-環(huán)境交互作用在EH發(fā)生中的作用。 [結果] 1、調整混雜因素影響后，β1-ARArg389Gly(Arg/Gly+Gly/Gly)基因型、β2-ARGln27Glu(Gln/Glu+Glu/Glu)基因型和β3-ARTrp64Arg(Trp/Arg+Arg/Arg)基因型OR分別為1.351(95％CI:0.743～2.454)、2.266(95％CI：1.132～4.536

5、)與1.985(95％CI:1.051～3.750)；β2-ARGln27Glu突變基因型的患病危險性已達到中等強度，且高于β3-ARTrp64Arg、β1-ARGly389Arg；基因-基因作用的MDR模型也顯示β2-ARGln27Glu具有主效應，是EH的獨立危險因素。 2、MDR法分析β1-ARArg389Gly、β2-ARGln27Glu和β3-ARTrp64Arg3個SNPs間的交互作用對EH發(fā)病的影響，結果顯示最佳模

6、型為β1-ARArg389Gly、β2-ARGln27Glu和β3-ARTrp64Arg的聯合作用模式；叉生分析顯示β2-ARGln27Glu和β3-ARTrp64Arg兩基因均突變個體患EH的風險達6.278(95％CI:1.658～23.774)，二者交互項引入多因素Logistic回歸方程，其OR值為5.32，具有統(tǒng)計學意義(p＜0.05)。 3、調整吸煙、飲酒、肥胖、血脂、血糖和年齡的影響后，EH高發(fā)人群中，職業(yè)應激及職

7、業(yè)應激中職業(yè)緊張反應、A型行為OR分別為2.659(95％CI：1.326～5.329)、5.386(95％CI：2.177～13.328)和4.236(95％CI：1.471～12.199)；低發(fā)人群中，A型行為對EH的影響最大，其OR達13.923(95％CI:8.771～29.248)，特質焦慮次之，OR為6.847(95％CI:2.786～15.540)，職業(yè)應激則不顯著。 4、EH高發(fā)人群中，MDR的基因-環(huán)境交互作用

8、模型結果顯示：職業(yè)應激具有主效應；β2-ARGln27Glu、職業(yè)應激、特質焦慮與抑郁間存在基因-環(huán)境交互作用；同時暴露于高水平的職業(yè)應激與β1-ARArg389Gly突變型、β2-ARGln27Glu突變型和β3-ARTrp64Arg突變型，患EH的危險性(OR)分別達5.343、3.093和4.501倍。 5、EH低發(fā)人群中，MDR的基因-環(huán)境交互作用模型結果顯示最佳基因——環(huán)境交互作用模型包含A型行為、特質焦慮與β2-AR

9、Gln27Glu:β1-ARArg389Gly、β2-ARGln27Glu和β3-ARTrp64Arg和A型行為同時存在時OR分別達到18.818、28.748和36.487。 [結論] 1、本研究中β1-ARGly389Arg、β2-ARGln27Glu、β3-ARTrp64Arg基因型分布符合Hardy-Weinberg平衡；其基因型與等位基因頻率的人群分布與其它研究中報道的亞洲人群中的分布頻率接近。 2、β

10、-AR基因三種亞型中β1-ARArg389Gly、β2-ARGln27Glu、β3-ARTrp64Arg多態(tài)性與列車行車人員的EH易感性有關，呈現出共顯性微效的累加作用，其中β2-ARGln27Glu是該研究人群最重要易感基因之一。表明交感神經系統(tǒng)的功能紊亂是行車人員EH的重要發(fā)病機制。 3、β2-ARGln27Glu和β3-ARTrp64Arg間具有基因-基因聯合作用，提示受體功能的改變而引發(fā)機體血管舒張能力減弱，收縮能力增強

11、，并使血管反應性增加以及脂肪代謝功能低下可能是行車人員遺傳因素重要的發(fā)病機制之一，這一推斷還需要進一步進行功能檢測。 4、在職業(yè)精神應激與EH關系中，工作特征以及工作環(huán)境等因素影響著職業(yè)應激或職業(yè)應激反應類型以及EH的患病風險。職業(yè)精神應激是乘警EH高發(fā)的重要原因之一；而在EH低發(fā)人群乘務員中，其A型行為、狀態(tài)焦慮與特質焦慮顯著增加了EH的患病風險。 5、EH高發(fā)、低發(fā)人群中職業(yè)精神應激與β1-ARArg389Gly、β