胰島素樣生長因子Ⅰ型受體作為腫瘤治療靶點的研究.pdf

1、胰島素生長因子I型受體（Insulin-like growth factor-I receptor，IGF-IR)是跨膜受體，在細(xì)胞的增殖、分化中發(fā)揮重要的作用。另外研究發(fā)現(xiàn)IGF-IR在正常肝細(xì)胞表達(dá)很低，而在肝細(xì)胞肝癌（Hepatocellular carcinoma，HCC）表達(dá)較高。在對HCC進(jìn)行治療時，IGF-IR的磷酸化可能會引起HCC對化療藥物產(chǎn)生耐藥。因此，在對HCC進(jìn)行治療時，IGF-IR是個潛在的治療靶點。目前已經(jīng)研

2、制出很多針對IGF-IR的小分子抑制劑，但由于IGF-IR胞內(nèi)區(qū)與IR具有更高的同源性，其應(yīng)用前景受到挑戰(zhàn)。最近開發(fā)了大量針對對IGF-IR的單克隆抗體，盡管這些抗體針對很多腫瘤治療都做了全面的研究，但關(guān)于抗IGF-IR的單克隆抗體對HCC治療效果及機(jī)制還沒有進(jìn)行詳細(xì)的研究報道。
　　 本研究通過雜交瘤技術(shù)篩選出針對IGF-IR的單克隆抗體4F2,4F2能抑制配體IGF-I/II與受體IGF-IR的結(jié)合，但不能抑制胰島素與其受體

3、IR的結(jié)合；CCK-8檢測發(fā)現(xiàn)4F2抑制了HCC細(xì)胞的增殖，當(dāng)其與阿霉素聯(lián)用時抑制效果比單用時更明顯；4F2能抑制IGF-IR及作用底物IRS-1的磷酸化，以及抑制IGF-IR下游信號通路分子的活化。在4F2作用腫瘤細(xì)胞48小時后引起IGF-IR表達(dá)下調(diào)；4F2和阿霉素單用時引起細(xì)胞發(fā)生凋亡，當(dāng)兩者聯(lián)合使用時增強(qiáng)了細(xì)胞的凋亡率，通過對前凋亡分子以及抗凋亡分子表達(dá)變化的檢測得到進(jìn)一步證實；體內(nèi)治療結(jié)果顯示,4F2單獨使用時，效果不明顯，但

4、當(dāng)其阿霉素聯(lián)用時增強(qiáng)了阿霉素的抑瘤作用。
　　 頭頸鱗癌（squamous cell carcinomas of the head and neck，SCCHN）在全世界是第十種最流行的癌癥。雖然在目前的治療方案得到很大的改善，在過去的10年中5年生存率卻依然很低。因此，尤其對于低分化的SCCHN，發(fā)現(xiàn)新的、有效的分子靶向治療方法及其分子作用機(jī)制是很重要的治療途徑。
　　 IGF-IR在癌癥治療中是一個新的潛在的靶點。以

5、前也有研究證明在SCCHN中有IGF-IR過表達(dá)，而且IGF-IR信號的活化增強(qiáng)了頭頸癌細(xì)胞的增殖、遷移。但到目前為止，通過IGF-IR的反義寡核苷酸單獨或與化療藥對SCCHN進(jìn)行聯(lián)合治療的效果未曾有報道，本研究試圖通過下調(diào)IGF-IR的表達(dá)來觀察對IGF-IR通路的抑制能否增強(qiáng)化療藥對SCCHN的敏感性。IGF-IR的硫代磷酸反義寡核苷酸（phosphorothioate antisense oligonucleotides，AS[S