普伐他汀鈉腸溶微丸的研究.pdf

1、目的：制備普伐他汀鈉腸溶微丸。 普伐他汀鈉是一種親水的HMG-CoA還原酶抑制劑，用于治療高血脂癥。因該藥在胃酸中不穩(wěn)定，本文設(shè)計(jì)并研制了普伐他汀鈉的腸溶微丸，避免了該藥在胃酸中的降解，從而提高生物利用度。 方法：建立了普伐他汀鈉含量測(cè)定的HPLC方法并進(jìn)行了方法學(xué)研究，用于藥物穩(wěn)定性研究中藥物含量和相關(guān)物質(zhì)的測(cè)定。建立了用于測(cè)定藥物含量、藥物釋放度的紫外分光光度法。 采用擠出-滾圓工藝制備載藥丸芯，對(duì)丸芯處方進(jìn)

2、行了篩選，并通過(guò)正交實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)對(duì)制備工藝參數(shù)進(jìn)行優(yōu)化。微丸選用歐巴代Ⅱ?yàn)楦綦x層材料，以羥丙基甲基纖維素醋酸琥珀酸鹽(HPMCAS)作為腸溶包衣材料，進(jìn)行流化床包衣，對(duì)包衣工藝參數(shù)進(jìn)行考察。工藝參數(shù)包括擠出滾圓的轉(zhuǎn)速、時(shí)間，流化風(fēng)量，霧化壓力，噴霧速度，床內(nèi)溫度等。根據(jù)穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)結(jié)果，釋放度實(shí)驗(yàn)結(jié)果，篩選出最佳處方及工藝。 進(jìn)行了質(zhì)量研究，建立了質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。制備了符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的普伐他汀鈉腸溶微丸，進(jìn)行了穩(wěn)定性考察，包括影響因素實(shí)驗(yàn)，加

3、速實(shí)驗(yàn)和室溫留樣。 建立了人血漿中普伐他汀鈉的HPLC-MS測(cè)定方法，并進(jìn)行了方法學(xué)論證。以中美施貴寶制藥公司生產(chǎn)的普伐他汀鈉普通片(商品名“普拉固”)為對(duì)照，進(jìn)行了人體生物利用度研究。 結(jié)果：本實(shí)驗(yàn)對(duì)擠出滾圓制備微丸的幾個(gè)重要工藝參數(shù)進(jìn)行了優(yōu)化篩選，滾圓速度和滾圓時(shí)間是影響丸芯質(zhì)量的主要因素，滾圓速度快、滾圓時(shí)間長(zhǎng)的丸芯圓整度好、收率高。 高效液相色譜分析方法測(cè)定普伐他汀鈉的含量操作方便、可靠、靈敏度高；紫外分

4、析方法測(cè)定普伐他汀鈉的釋放度，方法簡(jiǎn)單，且靈敏度高。制備的普伐他汀鈉腸溶微丸在0.1M鹽酸中，2小時(shí)的釋放度＜10％；在pH6.8的磷酸鹽緩沖液中，30分鐘的釋放度＞80％，符合中國(guó)藥典關(guān)于腸溶制劑的要求。 穩(wěn)定性結(jié)果表明，本品在除去外包裝情況下，4500LX光照十天各指標(biāo)沒(méi)有明顯變化；溫度60℃條件下放置十天，各指標(biāo)亦無(wú)明顯變化；RH92.5％條件下放置十天，各指標(biāo)也沒(méi)有明顯變化；即普伐他汀鈉腸溶膠囊對(duì)強(qiáng)光、高溫和高濕穩(wěn)定。采

5、用市售包裝于40℃，相對(duì)濕度75％的條件下放置6個(gè)月，各指標(biāo)均未見(jiàn)明顯變化；室溫下放置6個(gè)月，各指標(biāo)仍沒(méi)有明顯變化，繼續(xù)留樣觀察。以上結(jié)果表明，本品于密封、干燥處保存可確保其質(zhì)量穩(wěn)定。 普伐他汀鈉腸溶微丸和普拉固的血藥濃度達(dá)峰時(shí)間分別為(2.53±1.24)h和(1.08±0.34)h；達(dá)峰濃度分別為(49.55±21.58)ng/ml和(54.50±19.47)ng/ml。藥時(shí)曲線(xiàn)下面積(AUC)分別為(169.5±62.2)