1-甲?；?4,5-二甲氧基-8-(1-羥烷基)-9,10-蒽醌的合成及抗腫瘤活性研究.pdf

1、腫瘤是當今世界直接危及人類生命的一種最常見、最嚴重的疾病。蒽醌環(huán)類化合物有著顯著的抗癌活性，但是，由于這類藥物毒性大（如心血管毒性），副作用多，而且容易使腫瘤細胞產生多藥耐藥性，臨床應用受到一定的限制。我們以提高抑瘤活性，降低毒副作用為原則，在充分研究了蒽醌類抗腫瘤藥物作用機制及其構效關系的基礎上，以1,8-二羥基蒽醌為原料,經甲基化、還原反應制得1,8-二甲氧基蒽（2），再以DMF為甲?；噭┰赑OCl3作用下得到1,8-二甲?；?4

2、,5-二甲氧基蒽（3），（3）經和一系列溴代烷制備的格氏試劑反應制得1-甲酰基-4，5-二甲氧基-8-（1-羥烷基）蒽衍生物（4a~4h），1-甲?；?4，5-二甲氧基-8-（1-羥烷基）-9，10-蒽醌（5a~5h）由硝酸鈰銨作為氧化劑將蒽氧化成蒽醌實現(xiàn)。設計合成的了16個目標化合物(4a~4h,5a~5h)，結構經1H-NMR,13C-NMR予證實為未見文獻報道的新化合物。
　　對化合物(3)、(4) a~h、(5)a~h進行

3、了體外抗腫瘤活性測試。化合物（3）和大多數(shù)化合物（4）對小鼠白血病細胞P388不表現(xiàn)明顯的細胞毒性，其中5個無細胞毒作用，3個為弱效，其細胞毒性無明顯規(guī)律性。
　　大部分化合物（5）對小鼠白血病細胞P388有明顯細胞毒作用，其中3個表現(xiàn)為弱效，5個化合物表現(xiàn)為強效，隨著濃度的降低，化合物5a,5b,5c的細胞毒性迅速下降，化合物5d,5e則不受其濃度降低的影響而保持強細胞毒作用。初步分析了其構效關系：側鏈烷基中碳數(shù)小于等于6時顯示

4、較強的細胞毒性，而超過6個碳原子細胞毒性減小。從這一現(xiàn)象中推測側鏈烷基取代基小時，化合物與DNA之間的親合力有所增大，隨著取代基體積的增加空間阻力變大，不適合化合物與DNA之間的結合。
　　總體細胞毒實驗結果提示：單純的蒽環(huán)或蒽環(huán)和側鏈羥烷基的共同作用都不能發(fā)揮對腫瘤細胞的毒作用。這可能因為蒽醌環(huán)部分才是與腫瘤細胞DNA作用的主要凹槽，而側鏈羥烷基部分則是次要凹槽。只有蒽醌母核和適當長度的側鏈羥烷基的共同作用才能達到較好抑瘤效果。