基于非線性混合效應(yīng)模型法的華法林PK-PD模型的建立.pdf

1、研究目的：
　　建立國(guó)人華法林群體藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué)（PK/PD）模型，為臨床個(gè)體化給藥提供參考。
　　研究方法：
　　1、建立RP-HPLC-UV法測(cè)定華法林血藥濃度。
　　2、應(yīng)用聚合酶鏈反應(yīng)-限制性片段長(zhǎng)度多態(tài)性(PCR-RFLP)法檢測(cè)C YP2C91075A/C及VKORC1-1639G/A基因型。
　　3、以接受華法林抗凝治療的住院患者為研究對(duì)象，準(zhǔn)確記錄患者用藥及相關(guān)信息，采集不同時(shí)間谷濃度血樣2

2、-4個(gè)，RP-HPLC-UV法測(cè)定華法林血藥濃度，PCR-RFLP法檢測(cè)患者CYP2C9及VKORC1基因分型。
　　4、應(yīng)用非線性混合效應(yīng)模型(NONMEM)法考察患者性別、年齡、體重、CYP2C9及VKORC1基因分型、合并用藥、肝腎功能、疾病狀況等因素對(duì)華法林清除率及抗凝效應(yīng)的影響，建立華法林群體藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué)（Population Pharmacokinetics/Pharmacodynamics PPK/PD）模型。

3、r>　　5、采用模型擬合優(yōu)度診斷圖評(píng)價(jià)模型擬合優(yōu)劣，非參數(shù)自舉法(Bootstrap)驗(yàn)證華法林最終模型內(nèi)部有效性和穩(wěn)定性，正態(tài)預(yù)測(cè)分布誤差(NPDE)驗(yàn)證法評(píng)估模型的預(yù)測(cè)能力。
　　研究結(jié)果：
　　1、所建立的RP-HPLC-UA法測(cè)定血漿華法林濃度，以地西泮為內(nèi)標(biāo)，保留時(shí)間12.8min；標(biāo)準(zhǔn)曲線回歸方程為Y=0.1444X+1.0264（r=0.9994），線性范圍48-2500 ng·mL-1，最低檢測(cè)限16ng·m

4、L-1(S/N≥3)，方法回收率101％-103%，日內(nèi)和日間RSD均＜2.10%。
　　2、本實(shí)驗(yàn)73例患者中，CYP2C9*1/*1型63例，CYP2C9*1/*3型10例；VKORC1-1639 AA型62例、GA型10例、GG型1例。
　　3、基于73例患者190個(gè)血藥濃度數(shù)據(jù)、263個(gè)INR監(jiān)測(cè)值及相關(guān)信息，建立了華法林群體藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué)最終回歸模型：其中，體重（WT）、CYP2C9及VKORC1基因分型是影響華法

5、林藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué)參數(shù)的主要因素。
　　4、模型擬合優(yōu)度診斷圖顯示，最終模型對(duì)華法林血藥濃度和INR的擬合結(jié)果均優(yōu)于基本模型；Boots trap驗(yàn)證結(jié)果表明最終模型參數(shù)估算值均落在Bootstrap法估算值的95%置信區(qū)間，且相關(guān)偏差均＜6.30%；NPDE檢驗(yàn)顯示方差齊性（P＞0.05），且符合正態(tài)分布。
　　研究結(jié)論：
　　1、RP-HPLC-UV法測(cè)定華法林血藥濃度，準(zhǔn)確、簡(jiǎn)便、重現(xiàn)性好，適用于常規(guī)監(jiān)測(cè)及藥動(dòng)學(xué)研