Hsp90抑制劑——格爾德霉素的結構優(yōu)化及抗病毒構效關系研究.pdf

1、近年來，隨著病毒在體內復制分子機制的不斷深入闡述，越來越多的病毒復制必需的宿主細胞蛋白被確定。通過細胞機制進行抗病毒感染已經(jīng)成為抗病毒感染研究的新的熱點領域。本研究所在細胞機制抗病毒方面開展了大量研究工作，并在包括以Hsp90等為靶點的作用于細胞蛋白抗病毒藥物中取得了多方面的突破。本論文在前期研究工作的基礎上，對作用于Hsp90的廣譜抗病毒抗生素格爾德霉素進行結構優(yōu)化與構效關系研究，以期發(fā)現(xiàn)具有新型結構類型和新型作用機制的廣譜抗病毒藥物

2、。
　　 本論文研究中以Hsp90抑制劑——格爾德霉素為先導物，以降低先導物毒性并提高穩(wěn)定性為目的，針對格爾德霉素的17位和l9位進行結構改造。設計合成路線8條，實際完成7條，其中17、19位雙取代路線為首次提出。本論文共合成化合物118個，其中格爾德霉素衍生物53個，經(jīng)檢索有46個衍生物為全新結構。在合成的衍生物中，小分子胺基取代衍生物24個（A1～A22，H1和F1）；含核苷結構衍生物1個(B1)；氨基酸及二肽取代衍生物4個

3、（C1、C2、C6和C7）；含磺酸結構衍生物1個(C3)：含磷酸結構衍生物2個（C4和C5）；酰胺結構側鏈衍生物2個（D1和D2）；含羥基側鏈衍生物3個(E1～E3)；含糖基的衍生物4個(E4～E7);17、19位雙取代衍生物11個(G1～G11);還原型氫醌衍生物1個(H2)。所有目標物的結構均經(jīng)1HNMR、MS等確證。
　　 體外抗病毒活性篩選研究結果，合成得到了體外抗病毒活性優(yōu)于或相當于格爾德霉素的化合物多個，其中：衍生物

4、A1、A2、A6、A13、A17、A18、A22和G11對HSV-1的IC50分別為0.082、0.065、1.06、0.939、0.541、0.866、0.20和1.28μg/ml，與格爾德霉素(IC50=0.975μg/ml)相當，均優(yōu)于陽性藥物阿昔洛韋(IC50=1.49μg/ml)；對HSV-2的IC50分別為0.027、＜0.009、1.04、0.968、0.703、2.34、0.05和0.74μg/ml，也與格爾德霉素(IC

5、50=0.748μg/ml)相當，明顯優(yōu)于陽性藥物阿昔洛韋（IC50=156μg/ml）。衍生物A6、A7、A13、A14、A16和A20對HIV-1的IC50分別為0.0284、0.013、0.0976、0.0736、0.0783和0.04μg/ml，與先導物（IC50＜0.0305μg/ml）相當。衍生物A3、A13、A16、A17、E1、G3和G11等體外抑制HBV的IC50分別為0.24、0.01、0.009、0.081、0.1