Rituximab單藥與聯(lián)合血小板生成素治療免疫性血小板減少癥對照研究.pdf

1、研究背景:原發(fā)免疫性血小板減少癥(primary immune thrombocytopenia，ITP)是一種自身免疫介導(dǎo)的，以血小板破壞增多和/或生成減少為特征的自身免疫性疾病，發(fā)病率約為1/10000。25％-30％ITP患者對常規(guī)治療無反應(yīng)。利妥昔單抗(RTX)和血小板生成素(TPO)均是二線治療的方案，標(biāo)準(zhǔn)劑量RTX（375mg/m2/周，4周）是ITP的主要二線治療，研究報道其有效率約為60％。Zaja等人在28位ITP患者

2、中評估小劑量美羅華（100mg/周，4周）的療效，其有效率（血小板計數(shù)＞50×109/L）與標(biāo)準(zhǔn)劑量類似，為75％，但中位起效時間長于標(biāo)準(zhǔn)劑量。常規(guī)藥物大多以減少血小板破壞為靶點(diǎn)，近年來研究發(fā)現(xiàn)ITP患者亦存在巨核細(xì)胞成熟和凋亡異常，及血小板生成素(TPO)水平過低。重組人全長糖基化TPO(rhTPO)是血小板生成素受體激動劑。聯(lián)合應(yīng)用rhTPO和RTX能夠使兩者優(yōu)勢互補(bǔ)，顯著提升血小板數(shù)目，有望成為糖皮質(zhì)激素抵抗/復(fù)發(fā)患者的新選擇。<

3、br>　　 目的:本研究分析應(yīng)用rhTPO聯(lián)合小劑量RTX與單用小劑量RTX對ITP患者的療效，旨在探究新的聯(lián)合用藥方案在激素治療無效/復(fù)發(fā)ITP患者中的有效性和安全性。
　　 方法:本研究包括來自12個中心的76名ITP患者，應(yīng)用rhTPO聯(lián)合小劑量RTX，與40名單用LDRTX的患者進(jìn)行療效對比。rhTPO300U/kg在前14天可采取三種給藥模式（隔日一次，2次/周，1次/周給藥），利妥昔單抗100mg每周1次連續(xù)4周，

4、單藥組給藥方案為小劑量利妥昔單抗100mg每周1次連續(xù)4周。分別統(tǒng)計兩組患者治療有效率，復(fù)發(fā)率等，并將兩組數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析。主要終點(diǎn)包括有效(R)，完全有效(CR)，無效(NR)和復(fù)發(fā)(relapse)。CR定義為血小板計數(shù)大于等于100×109/L，無出血表現(xiàn);R定義為血小板計數(shù)大于等于30×109/L并且升高幅度是基礎(chǔ)值2倍以上，無出血體征;NR定義為血小板計數(shù)小于30×109/L或增幅不足基礎(chǔ)值2倍。復(fù)發(fā)定義為初始治療有效，但后又

5、降至30×109/L以下。次要終點(diǎn)包括起效時間和持續(xù)時間，前者是指從基礎(chǔ)值到有效的時間，后者意即維持有效的時間或到復(fù)發(fā)、試驗(yàn)結(jié)束的時間。安全性以不良反應(yīng)分級來表示，分級依據(jù)為通用毒性評估表。該臨床試驗(yàn)在http://clinicaltrials.gov的注冊號為NCT01506414。
　　 結(jié)果:聯(lián)合用藥組，有效和完全有效率分別為61/76(80.3％)和35/76(46.1％)。在3個月的隨訪中，5例失訪，14/56(25％

6、)的患者復(fù)發(fā)。在觀察期90天內(nèi)，中位起效時間7天(4-28天)，中位持續(xù)時間為79天(3-86天)。報道的不良反應(yīng)包括頭暈，肺部感染，幾乎全部都屬于2級以下。2例患者在臨床試驗(yàn)期間死亡，1位（＞70歲）死于腦栓塞，但因其血小板計數(shù)一直穩(wěn)定，因此死因可能與其基礎(chǔ)疾病有關(guān)。另外1位患者在第3個月復(fù)發(fā)，死于腦出血。在單藥治療組，總體有效率為27/40(67.5％)。15例完全有效，12例有效，CR率和R率分別為37.5％和30％。除2例失訪外

7、，其余25例中32％復(fù)發(fā)(8/25)，中位起效時間22天（7-44天），中位維持時間51天（24-83天）。5例出現(xiàn)不良反應(yīng)，主要為炎癥反應(yīng)，一例確診為病毒性心包炎，另有一例出現(xiàn)寒戰(zhàn)高熱。聯(lián)合用藥組總體有效率和完全有效率均高于單藥組，統(tǒng)計分析顯示兩組有效率存在明顯統(tǒng)計學(xué)差異（P＜0.01），并且起效時間(P＜0.01)和維持時間(P＜0.05)均有差異，聯(lián)合用藥組起效時間明顯短于單藥組，而維持時間長于單藥組。
　　 結(jié)論:本研究