2-甲氧基雌二醇注射混懸劑的研究.pdf

1、2-甲氧基雌二醇（2-Methoxyestradiol，簡(jiǎn)稱2-ME）是一種雌激素的天然代謝物，人體內(nèi)非常少。近年來(lái)國(guó)內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)，該化合物對(duì)多種腫瘤細(xì)胞都有較好的抑制作用，且具有對(duì)正常細(xì)胞毒性低、機(jī)體耐受性良好的特點(diǎn)。目前國(guó)外將2-ME作為一種比較新型的抗腫瘤藥物進(jìn)行研究，現(xiàn)在處于Ⅱ期臨床研究階段。然而，2-ME是一種難溶于水的藥物，在水中的溶解度非常低，口服存在肝首過(guò)效應(yīng)，生物利用度低等問(wèn)題;其注射劑體內(nèi)代謝非常快，半衰期短，在體內(nèi)

2、滯留時(shí)間短，要長(zhǎng)期維持有效的血藥濃度變得很難。因此，如何提高并維持2-ME在體內(nèi)的有效血藥濃度是其制劑學(xué)研究的主要問(wèn)題。本文以2-ME為主藥，添加不同的輔料制備2-ME注射混懸劑，通過(guò)肌肉注射延長(zhǎng)釋放時(shí)間，達(dá)到緩釋作用，減少給藥次數(shù)，提高病人的依從性。
　　本文首先建立了高效液相色譜法用于測(cè)定2-ME的含量和體外釋放的研究，流動(dòng)相為甲醇∶水(70∶30)，流速為1.0mL·min-1，柱溫30℃，紫外檢測(cè)器(288nm)。以藥物濃

3、度和峰面積進(jìn)行線性回歸得到2-ME的回歸方程:2-ME的定量方程為y=0.2949x+0.0752(R2=0.9999)，日內(nèi)、日間精密度分別為1.33％、3.45％，平均回收率為99.97.％(RSD=1.32％)。該方法符合樣品分析的要求。并用高效液相色譜法測(cè)得2-ME原料藥在37℃水中的溶解度為(1.579±1.131)μg·mL-1，2-ME的logP脂水分配系數(shù)為(2.79±1.43)。
　　本文通過(guò)單因素試驗(yàn)分別考察了

4、潤(rùn)濕劑、助懸劑、表面活性劑對(duì)混懸劑的重新分散性，穩(wěn)定性和沉降體積比的影響，并通過(guò)正交試驗(yàn)確定了藥物和各種輔料的用量，最終選用2-ME，CMC-Na及泊洛沙姆188的含量分別為70，8，6mg·mL-1。并采用分散法制備2-ME注射混懸劑。
　　然后對(duì)2-ME注射混懸劑進(jìn)行了評(píng)價(jià)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示:2-ME注射混懸劑為乳白色的溶液，沉降體積比為98％、重新分散性、通針性良好、平均粒徑8.31微米，在溫度、濕度、光照等條件下也很穩(wěn)定，各種

5、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)均符合藥典對(duì)于混懸劑的規(guī)定。同時(shí)本論文考察了2-ME注射混懸劑的體外釋放，釋放介質(zhì)為0.3％SDS溶液，釋放溫度為37℃，選擇流通池滴流法考察制劑的體外釋放。通過(guò)對(duì)2-ME混懸劑中藥物的體外釋放模型進(jìn)行擬合，結(jié)果表明該制劑符合一級(jí)級(jí)釋放模型，36h2-ME釋放了92.69％基本釋放完全。
　　本文通過(guò)小鼠肌肉注射給藥后，取血漿后經(jīng)處理考察2-ME混懸劑的藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)，結(jié)果混懸劑在小鼠體內(nèi)成單室模型，半衰期(t1/2Ke)為(

6、7.52±0.26)h，平均體內(nèi)滯留時(shí)間(MRT)為(16.18±1.25)h，AUC0→48h為(27.81±2.09)μg·mL-1·h。同時(shí)通過(guò)測(cè)量肌肉中剩余藥量考察制劑的體內(nèi)釋放，實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，2-ME在48h釋放了82.82％基本完全釋放。體內(nèi)釋放的釋放特性用Ritger-Peppas指數(shù)模型擬合，藥物以擴(kuò)散機(jī)理釋放，且藥物釋放方式為Fick擴(kuò)散。并通過(guò)點(diǎn)對(duì)點(diǎn)相關(guān)對(duì)2-ME混懸劑的體內(nèi)外釋放進(jìn)行了相關(guān)性分析，相關(guān)系數(shù)r=0.9