CD40蛋白多肽配體的計算機模擬篩選和實驗研究.pdf_第1頁
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文檔簡介

1、CD40是I型跨膜蛋白，屬與腫瘤壞死因子受體(TNFR)超家族成員。它表達于許多類型的細胞表面，包括免疫細胞，造血細胞，血管細胞，內(nèi)皮細胞以及一系列腫瘤細胞。CD40與配體CD40 L相互作用是特異性免疫應答及其調節(jié)過程中主要的協(xié)同刺激信號。近來一些體內(nèi)研究表明，采用CD40單抗可以繞開Th細胞激活CD40通道，引發(fā)細胞毒性作用殺傷腫瘤細胞。因此，CD40可以作為一個治療腫瘤的靶位點，CD40激動劑能夠克服腫瘤抗原特異的T細胞耐受，激活

2、抗原提呈細胞，產(chǎn)生腫瘤抗原特異性的免疫反應，達到治療腫瘤的效果。 本文采取不同于單抗的思路，研究了CD40L的多肽類似物以達到模擬或干擾CD40-CD40L的通路。構建了多肽數(shù)據(jù)庫，采用計算機模擬篩選技術進行CD40蛋白多肽配體的篩選。從計算機篩選結果中，選擇六條結合能量最優(yōu)的六肽，通過一系列結合實驗驗證多肽配體與CD40的實際結合能力。SPR體外結合實驗結果表明六肽N9能特異地與CD40蛋白結合。在細胞實驗中，N9多肽-脂質體

3、復合物能夠結合高表達CD40蛋白的B細胞。將N9序列突變后，沒有觀察到結合信號，說明該多肽配體具有序列特異性。最后我們還研究了N9與CD40結合后能否啟動下游的信號通路，產(chǎn)生免疫效應。N9脂質體與樹突狀細胞共培養(yǎng)48小時后，檢測到共刺激分子CD80、CD86表達上調，表明N9能夠激活CD40通路，刺激DC細胞的成熟。本研究實現(xiàn)了蛋白多肽配體的計算機虛擬篩選平臺。應用該平臺篩選出CD40蛋白的多肽配體在體外結合實驗中能夠模擬CD40L產(chǎn)生

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