霉酚酸酯治療腎小球疾病的探討.pdf

1、霉酚酸酯(Mycophenolatemofetil，MMF，商品名：驍悉)最早作為抗細菌和抗真菌藥物應用于臨床，60年代末開始作為抗腫瘤藥物應用于臨床，直到80年代后期人們才將它作為免疫抑制劑應用于自身免疫性疾病的治療及抑制器官移植的排異反應，上世紀末黎磊石院士首次將MMF用于腎小球疾病的治療，我們對MMF在兒童腎小球疾病治療方面進行了較長時間的臨床觀察和探討。 一、藥代動力學:口服MMF幾乎完全被迅速地吸收并水解為MPA，MP

2、A在體內(nèi)有兩個峰濃度(1小時和8～12小時)，約97.5％的MPA與蛋白結(jié)合，失去生物活性，只有處于游離狀態(tài)的2.5％MPA具有生物活性。MPA在肝臟中經(jīng)葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)化酶代謝成霉酚酸葡萄糖醛酸酯(MPAG)而失去生物活性，絕大部分以MPAG形式通過腎小管的分泌排泄，小部分通過糞便排出。MPA的半衰期為17.9小時。兒童用MMF1200mg/m2.d-1的藥物動力學與成人用2g/d的藥物動力學相似。 二、MMF作用機理的概述:

3、 1.MMF抑制體內(nèi)活化的T-淋巴細胞和B-淋巴細胞：MMF的活性成分霉酚酸(MPA)有效地、非競爭性且可逆性地抑制鳥嘌呤的從頭合成途經(jīng)的限速酶-次黃嘌呤核苷酸脫氫酶(IMPDH)，阻止鳥嘌呤的從頭合成途經(jīng)，使鳥嘌呤核苷酸耗竭，進而阻斷DNA和RNA的合成。抗原激活的T-淋巴細胞和B-淋巴細胞主要依懶于鳥嘌呤的從頭合成途經(jīng)，而別的細胞則可以通過補救途經(jīng)合成，所以MMF的特異性強。在體內(nèi)主要阻止T-淋巴細胞和B-淋巴細胞增生，抑制抗體

4、形成和細胞毒T細胞分裂。 2.MMF減少粘附分子的表達及其粘附作用：粘附分子通過促使淋巴細胞粘附于內(nèi)皮細胞和靶細胞上導致組織受損，MMF可減少粘附分子的表達并抑制其粘附作用從而減少炎性組織中淋巴細胞、單核細胞、中性粒細胞浸潤。 3.MMF能抑制腎小球系膜細胞的增殖：不論在體內(nèi)還是在體外MMF都能明顯地抑制腎小球系膜細胞的增殖，明顯改善系膜增殖性腎小球腎炎動物模型的腎臟病理以及減少尿蛋白，是治療系膜增殖性腎小球腎炎的一種新

5、方法。 4.MMF能降低實驗動物模型--Heymann腎炎的發(fā)病率：MMF通過抑制血清抗Fx1A抗體的生成和免疫球蛋白在腎小球基底膜的沉積而降低Heymann腎炎的發(fā)病率。 5.MMF抑制狼瘡性腎炎自身抗體的表達與沉積，減少粘附分子的表達并抑制其粘附作用：MMF通過抑制T、B淋巴細胞的增殖抑制狼瘡性腎炎自身抗體特別是抗DNA抗體的表達，明顯減少IgG的分泌從而減少循環(huán)中免疫復合物的濃度，可明顯減輕各種免疫復合物和補體C3

6、在腎小球基底膜的沉積、減少腎小球腎炎的面積以及減少腎小球內(nèi)單核吞噬細胞的浸潤、改善腎臟病理。這是MMF能延緩狼瘡性腎炎尿蛋白的發(fā)生時間、降低24小時尿蛋白、減輕腎功能的損害、延長生存期和降低死亡率的主要機制。另外，MMF可減少粘附分子的表達并抑制其粘附作用從而減少炎性組織中淋巴細胞、單核細胞、中性粒細胞在炎癥部位的聚集和浸潤，減輕狼瘡性腎炎的血管炎病變。同時又不改變CD4/CD8比例。 6.MMF能夠減輕血管內(nèi)皮損傷過程，對腎臟

7、血管炎性病變具有治療作用：MMF選擇性抑制T、B淋巴細胞的增生及淋巴細胞、內(nèi)皮細胞粘附分子的表達，抑制白細胞向炎癥位點的募集，對內(nèi)皮細胞及系膜細胞還有抗增殖作用，以及通過抑制免疫分子的表達減少炎癥細胞在組織和血管的浸潤，從而減輕了腎組織損傷，MMF還能顯著抑制血管內(nèi)皮細胞、動脈血管平滑肌細胞、纖維母細胞的增生及血管生成作用。因此，MMF能夠減輕血管內(nèi)皮損傷過程，從而對腎臟的血管炎性病變具有治療作用。過敏性紫癜是急性毛細血管炎為主的一種變

8、態(tài)反應性疾病，腎損害程度輕重不一，當腎小球大量新月體形成、或毛細血管袢壞死時，激素治療效果不佳，加用MMF能及時有效地控制急性血管炎性病變，縮短病程，改善過敏性紫癜的預后。 7.霉酚酸酯具有輕微的抗病毒作用及增加抗病毒藥物(如更昔洛韋)的抗病毒性能。有資料顯示，次黃嘌呤核苷酸脫氫酶抑制劑(包括霉酚酸酯)具有廣泛的抗DNA病毒(如單純皰疹病毒I型)和RNA病毒(如黃熱病毒、流感病毒等)，甚至還具有抗人類免疫缺陷病毒的作用，其作用機

9、理可能是通過限制鳥嘌呤核苷酸的合成和阻斷逆轉(zhuǎn)錄酶的作用，阻斷HBV-DNA的合成，尤其是HBV-DNA整合入宿主細胞基因前的游離病毒的復制。這從理論上可以解決免疫抑制劑加速體內(nèi)乙肝病毒的復制而加重HBV感染的難題，使得乙型肝炎相關性腎炎或攜帶乙肝病毒的腎病綜合癥患者在應用霉酚酸酯治療腎病的同時不增加乙肝病毒的復制。有人甚至將霉酚酸酯作為抗病毒藥物使用。 三、實驗室研究:--驍悉抑制高脂誘導的兔動脈粥樣硬化 動脈粥樣硬化的

10、過程包括炎性反應和免疫活性細胞的浸潤和活化，由巨噬細胞演變來的泡沫細胞以及細胞粘附分子(P-選擇素、ICAM-1等)在動脈粥樣硬化損傷中起著重要的作用，而MMF能抑制巨噬細胞的浸潤和平滑肌的增殖，抑制T和B淋巴細胞的增殖、誘導T淋巴細胞凋亡、減少抗體生成、下調(diào)單核細胞黏附分子表達、下調(diào)內(nèi)皮細胞黏附分子(P-選擇素、ICAM-1等)以及誘導型一氧化氮合酶(iNOS)的表達。故MMF能延緩動脈硬化斑的形成，減輕內(nèi)膜的增生，從而降低動脈粥樣硬

11、化。 我們的研究表明MMF雖然不能降低高膽固醇喂養(yǎng)的兔子血清中的膽固醇、甘油三酯、極低密度脂蛋白和低密度脂蛋白(VLDL+LDL)、高密度脂蛋白(HDL)濃度，但它卻能明顯抑制動脈粥樣硬化。 四、MMF在腎小球疾病中的應用: 1.MMF與原發(fā)性腎病綜合征：1998年Briggs等人首次報道了MMF治療原發(fā)性腎小球疾病，取得了較好的效果，作者認為MMF能有效地減少原發(fā)性腎小球疾病的尿蛋白、浮腫和全身水腫，可減少利尿

12、劑的使用，改善低蛋白血癥和高脂血癥，減少激素的劑量，有的甚至完全撤藥。但隨后的報道對MMF對原發(fā)性腎病綜合征的療效并不一致，也缺乏雙盲對照研究。從作用機理上分析MMF作為抗代謝藥物，MMF對原發(fā)性腎病綜合征的降尿蛋白作用起效較慢，對頻繁復發(fā)的腎病綜合征不優(yōu)于其它免疫抑制劑(如CsA、CTX、雷公藤等)。但MMF的肝腎毒性極小、其它副作用也較少，又具有抑制降低高血脂狀態(tài)下的動脈粥樣硬化的作用及輕微的抗病毒和增加抗病毒藥物(如更昔洛韋)的抗

13、病毒性能的作用。故對肝、腎功能不全、合并肝炎病毒感染或?qū)sh、CTX、雷公藤等免疫抑制劑不能耐受、重度柯興氏征的腎病綜合征患兒，可選擇MMF。 自1998年始我們對霉酚酸酯在腎小球疾病中的應用開始關注和臨床實踐，前期對霉酚酸酯治療兒童難治性腎病臨床觀察的結(jié)果與Briggs的報導相似，取得了較好的近期療效。我們曾報導20例接受MMF治療的腎病綜合征患兒治療后1個月內(nèi)19例尿蛋白轉(zhuǎn)陰，1例尿蛋白減少，血漿白蛋白、膽固醇明顯改善，2

14、個月后血漿白蛋白、膽固醇均恢復正常；隨訪1～24個月，其中3例復發(fā)，但隨著觀察時間的延長，我們認為MMF治療原發(fā)性腎病綜合征的長期療效特別是腎病綜合征的復發(fā)問題有待重新評估。 2.MMF與狼瘡性腎炎. 3.MMF與乙型肝炎相關性腎炎. 4.MMF與過敏性紫癜性腎炎. 五、毒副作用: 1.免疫抑制合并感染：從作用機理上看，MMF選擇性地抑制T、B淋巴細胞，對大多數(shù)非淋巴細胞無抑制作用，所以從理論上講

15、MMF的特異性很強，感染機會少。但Smith等發(fā)現(xiàn)MMF抑制抗體的生成及免疫應答，而傳統(tǒng)的免疫抑制劑不抑制抗體的生成及免疫應答，近來MMF致感染的問題日益受到重視，并認為感染與劑量相關。 2.潛在的骨髓抑制作用：從理論上講，MMF選擇性地作用于T和B淋巴細胞，骨髓抑制作用小，但Hebert等報道了用MMF4年后出現(xiàn)骨髓抑制，表現(xiàn)為在19例病人中9例白細胞減少，6例貧血，5例血小板減少，作者認為長期應用MMF的安全性與別的免疫抑制

16、劑相似，但短期MMF對骨髓抑制作用不明顯。 3.胃腸道反應，MMF口服吸收后迅速水解為MPA，MPA對胃腸道有明顯的刺激作用，表現(xiàn)為輕度的惡心，偶有嘔吐、腹瀉，嚴重的可致胰腺炎及出血性胃炎，這些副作用多自限性，停藥后可恢復，并與劑量相關，即使如此，臨床也不主張與堿性藥物同時應用，以免降低其藥物療效。 4.其它：肝酶上升、皮疹、腿痛/骨痛、乏力、頭痛、發(fā)熱、手足抽搐、白細胞增多、光過敏、非感染性咳嗽、腸絨毛萎縮、繼發(fā)性肺纖

17、維化。 綜上所述：霉酚酸通過特異性地阻止鳥嘌呤從頭合成途經(jīng)的限速酶一次黃嘌呤核苷酸脫氫酶而抑制T、B淋巴細胞的增殖和活化，減少自身抗體的表達和IgG的分泌，對自身免疫性疾病有較好的治療效果。同時可減少粘附分子的表達并抑制其粘附作用，抑制血管內(nèi)皮細胞、動脈血管平滑肌細胞、纖維母細胞的增生及血管的生成，對血管炎性病變具有治療作用。霉酚酸酯還具有輕微的抗病毒作用及增加抗病毒藥物(如更昔洛韋)的抗病毒性能及抑制高脂誘導的動脈粥樣硬化的作