Angiopoietin-2、Tie-2和CD34在人乳腺癌組織中的表達及作用.pdf

1、背景與目的：乳腺癌是一種嚴重威脅女性生命的惡性疾病，其發(fā)病率目前居于女性惡性腫瘤的第一位。對乳腺癌的治療探索已有100多年的歷史，尤其近20年來，其診治技術(shù)已經(jīng)有了很大的改進，盡管如此，全球每年仍有約40萬人死于該病。乳腺癌的發(fā)生及惡性進展機制的研究目前仍然是乳腺癌研究的一個熱點，深入地研究乳腺癌發(fā)生發(fā)展的機制對于乳腺癌治療預防措施的選擇實施具有重要的意義。 近年來，有關(guān)血管生成素(angiopoietin，Ang)及其受體、C

2、D34的研究日趨增多，并證實了其在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的重要作用。Ang是一類與血管生成有關(guān)的蛋白質(zhì)，Ang家族由Ang-1．、Ang-2、Ang-3、Ang-4組成。其中．Ang-1、Ang-2與血管生成有關(guān)。Ang-2為分泌型糖蛋白，分子量約75kD，主要以同源二聚體形式存在，Ang-2通過與內(nèi)皮細胞特異性酪氨酸酶受體Tie-2結(jié)合而發(fā)揮作用。當Ang-2與內(nèi)皮細胞上的Tie-2結(jié)合時，可導致內(nèi)皮細胞之間、內(nèi)皮細胞與支持細胞之間的相互作用

3、減弱，破壞血管結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性，由此引起毛細血管出芽，形成新血管。．Ang-2是腫瘤誘導的新生血管生成的早期標記物，與腫瘤血管形成數(shù)目、臨床分期、預后關(guān)系密切。 CD34是高度糖基化型跨膜蛋白，分子量為105-120 kD。CD34在正常及腫瘤性的小血管內(nèi)皮中都有表達，是一種與新生小血管相關(guān)的抗原，其在血管內(nèi)皮中的作用機制尚不清楚，但由于其在新生血管內(nèi)皮中的表達遠大于非新生血管內(nèi)皮，提示其作用可能與血管生成有關(guān)，CD34在血管內(nèi)皮細

4、胞中的表達使之成為最敏感的血管內(nèi)皮標記物。 目前，Ang-2及其受體的表達狀況與乳腺癌臨床病理特征的相互關(guān)系的文獻報道很少；在乳腺癌組織中Ang-2和Tie-2兩者表達關(guān)系的研究在國內(nèi)還沒有見報道。本實驗采用免疫組織化學的方法檢測Ang-2、Tie-2、CD34在乳腺導管癌組織中和對照正常乳腺，纖維腺瘤乳腺組織的表達情況，分析不同的乳腺組織間和乳腺導管內(nèi)癌、浸潤性導管癌組織間Ang-2、Tie-2各自表達的差異，乳腺浸潤性導管癌

5、組織中Ang-2、Tie-2表達與其臨床病理特征之間的關(guān)系及乳腺導管癌中這兩種蛋白表達的相關(guān)性。初步探討兩者在乳腺癌發(fā)生發(fā)展過程中的作用及可能的分子機制，為將Ang-2、Tie-2作為新的臨床治療指標提供實驗依據(jù)。方法：應用免疫組織化學SP法檢測16例正常乳腺組織、13例纖維腺瘤乳腺組織、10例乳腺導管內(nèi)癌組織和42例浸潤性導管癌乳腺組織中Ang-2、Tie-2和CD34蛋白的表達情況。采用非參數(shù)檢驗、x<' 2>檢驗分析了不同乳腺組織

6、間及導管內(nèi)癌、浸潤性導管癌組織間Ang-2、Tie-2和CD34各自的表達差異，乳腺浸潤性導管癌中Ang-2、Tie-2和CD34的表達與其臨床病理特征之間的關(guān)系。采用Spearman相關(guān)性檢驗分析乳腺導管癌中Ang-2、He-2兩種蛋白表達之間的相關(guān)性。 結(jié)果：1．Ang-2、ne-2和CD34在正常乳腺、纖維腺瘤乳腺對照組織中陽性表達率均較低；乳腺導管癌組織中．Ang-2、Tie-2和CD34表達明顯上調(diào)。三者在三組間的表達

7、差異均有顯著性(P<0.05)。此外，在乳腺導管癌細胞外基質(zhì)中和細胞漿內(nèi)還分別可見到Ang-2和Tie-2異常表達分布。 2．Ang-2、Tie-2在乳腺浸潤性導管癌中的陽性表達率(分別為83.33﹪，83.33﹪)高于其在乳腺導管內(nèi)癌中的陽性表達率(分別為50.00﹪，40.00﹪)。兩組中Ang-2的表達差異有顯著性(P=0.039)，Tie-2的表達差異有顯著性(P=0.010)。 3.CD34標記的微血管密度(M

8、VD)在乳腺浸潤性導管癌中(為186.47±26.47)高于其在乳腺導管內(nèi)癌中的表達(為163.44±24.84)。CD34標記的MVD在兩組間表達差異具有顯著性(P=0.021)。 4．Ang-2在Ⅲ期乳腺浸潤性導管癌中的陽性表達率(89.47﹪，17/19)高于其在Ⅰ-Ⅱ期乳腺浸潤性導管癌中的陽性表達率(56.52﹪，13/23)。兩組間的差異有顯著性(P=0.020)。Ang-2在有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的乳腺浸潤性導管癌組中的陽性表

9、達率(84.38﹪，27/32)高于其在無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的乳腺浸潤性導管癌組中的陽性表達率(50.00﹪，5110)。兩組間的差異有顯著性(P=0.004)。Ang-2在癌塊≥3cm乳腺浸潤性導管中的陽性表達率(89.66％，26/29)高于其在癌塊<3cm的乳腺浸潤性導管中的陽性表達率(53.85％，7/13)。兩組間的差異有顯著性(P=0.016)。 5．Tie-2在Ⅲ期乳腺浸潤性導管癌中的陽性表達率(89.47％，17/19)高于其在

10、Ⅰ-Ⅱ期乳腺浸潤性導管癌中的陽性表達率(52.17％，12/23)。兩組間的差異有顯著性(P=0.010)。Tie-2在有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的乳腺浸潤性導管癌組中的陽性表達率(78.13％，25/32)高于其在無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的乳腺浸潤性導管癌組中的陽性表達率(40.00％，4/10)。兩組間的差異有顯著性(P=0.032)。Tie-2在癌塊≥3crn的乳腺浸潤性導管中的陽性表達率(82.76％，24/29)高于其在癌塊<3em的乳腺浸潤性導管中的

11、陽性表達率(38.46％，5/13)。兩組間的差異有顯著性(P=0.007)。 6．乳腺導管癌中Ang-2、Tie-2表達均上調(diào)。兩者的表達具有明顯相關(guān)性(rs=0.632，．P=0.000)。 結(jié)論：1．Ang-2在乳腺導管癌中表達上調(diào)；Ang-2表達上調(diào)與乳腺導管癌的浸潤、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和乳腺浸潤性導管癌腫塊大小有關(guān)，提示Ang-2表達上調(diào)一定程度上參與了乳腺導管癌的發(fā)生發(fā)展過程。 2．Tie-2在乳腺導管癌中表

12、達上調(diào)：Tie-2表達上調(diào)與乳腺導管癌的浸潤、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和乳腺浸潤性導管癌腫塊大小有關(guān)，提示Tie-2表達上調(diào)與乳腺導管癌的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。 3．乳腺導管癌中Ang-2、Tie-2的表達具有明顯相關(guān)性。兩者可能以協(xié)同或互補的方式共同參與乳腺導管癌的發(fā)生發(fā)展過程。 4．Ang-2、Tie-2是評估乳腺浸潤性導管癌臨床病理特征的重要指標。兩者聯(lián)合檢測可能有助于從多方面了解和判斷乳腺浸潤性導管癌的惡性程度及患者的預后。