基于反應(yīng)擴(kuò)散模型的三維肺氣道分枝形態(tài)發(fā)生的機(jī)理研究.pdf

1、最近的生物研究結(jié)果表明，肺氣道發(fā)育過程中存在著極其豐富的分枝結(jié)構(gòu)。從拓?fù)鋵W(xué)的角度，肺氣道分枝可分為如下三類:域分枝，正交分枝以及平面分枝。這三種分枝模式在肺結(jié)構(gòu)發(fā)育中依時(shí)間順序發(fā)生，各自扮演著不同的功能角色。首先，域分枝形成肺的支架結(jié)構(gòu);接下來，正交分枝填充肺的三維空間;最后，平面分枝形成肺的邊緣。為解釋肺氣道發(fā)育過程中的三種模式形成以及不同分枝模式間的切換機(jī)理，以Metzger為首的斯坦福大學(xué)研究小組，提出了“子程序/主控程序”的基因

2、論假設(shè):生物體內(nèi)存在可以產(chǎn)生各種分枝現(xiàn)象的基因子程序，以及一個(gè)負(fù)責(zé)在正確時(shí)間地點(diǎn)調(diào)用正確子進(jìn)程的主進(jìn)程。然而，這些假設(shè)背后的機(jī)理卻從未被解釋。
　　形態(tài)發(fā)生問題不僅是人類認(rèn)識(shí)生物體發(fā)育領(lǐng)域的重要課題，對(duì)生物組織工程、醫(yī)學(xué)等其他領(lǐng)域也具有極其重要的意義。為此，本文將肺氣道形態(tài)發(fā)生中觀測(cè)到的三種分枝模式從空間結(jié)構(gòu)角度進(jìn)行歸類。發(fā)現(xiàn)域分枝實(shí)際上是分枝發(fā)生在生長枝干側(cè)面的側(cè)分枝;正交分枝與平面分枝均屬于生長尖端一分為二的尖端分枝，唯一的區(qū)

3、別在于是否具有相鄰代分枝平面的90度旋轉(zhuǎn)現(xiàn)象。在此基礎(chǔ)上，本文利用數(shù)學(xué)建模及計(jì)算機(jī)數(shù)值仿真技術(shù)，通過一組高度抽象的低維度數(shù)學(xué)模型對(duì)肺氣道的尖端分枝和側(cè)分枝發(fā)生機(jī)理分別進(jìn)行了探索。本文的主要研究內(nèi)容為:
　　首先，研究尖端分枝形成機(jī)理，得出了橫向的Turing不穩(wěn)定性產(chǎn)生尖端分枝的結(jié)論。從時(shí)間角度對(duì)尖端分枝的研究表明，處于生長尖端的形態(tài)素隨時(shí)間進(jìn)行阻尼式周期性振蕩導(dǎo)致枝干的橫向變寬，而橫向變寬的枝干為生長尖端一分為二的現(xiàn)象提供了必要

4、條件。從空間角度對(duì)尖端分枝的研究表明，生長尖端一分為二的現(xiàn)象是由枝干橫向的Turing樣式不穩(wěn)定性所導(dǎo)致。作為驗(yàn)證，將Turing不穩(wěn)定性產(chǎn)生模式的空間尺度的理論計(jì)算結(jié)果與尖端分枝所需橫向?qū)挾鹊臏y(cè)量結(jié)果進(jìn)行對(duì)比，結(jié)果一致，這進(jìn)一步驗(yàn)證了“橫向的Turing不穩(wěn)定性產(chǎn)生尖端分枝”的結(jié)論。
　　其次，研究側(cè)分枝形成機(jī)理，得到了主干生長方向（以后簡稱為縱向）的不穩(wěn)定性導(dǎo)致側(cè)分枝模式形成的結(jié)論。側(cè)分枝中，隨著領(lǐng)頭激活劑峰值的向前遷移，新的

5、激活劑峰值逐個(gè)被誘導(dǎo)并在枝干上形成空間周期性的分布。本文將這種激活劑峰值在枝干上形成空間周期性分布的不穩(wěn)定性，稱為縱向不穩(wěn)定性。接下來，枝干上周期性分布的激活劑峰值同時(shí)還受到兩側(cè)襯底的吸引。激活劑峰值受到兩側(cè)襯底的吸引而遷移生長出來后，每個(gè)遷移出來的激活劑峰值產(chǎn)生一個(gè)側(cè)分枝并充當(dāng)該側(cè)分枝的領(lǐng)頭激活劑峰值。本文利用縱向不穩(wěn)定性解釋了具有空間周期性分布的側(cè)分枝的形成機(jī)理，該方法是與傳統(tǒng)“時(shí)間周期性振蕩到空間周期性”的理論完全不同的概念。進(jìn)一

6、步結(jié)合產(chǎn)生尖端分枝的橫向不穩(wěn)定性，首次提出了基于縱向及橫向兩個(gè)方向不穩(wěn)定性分析各種分枝形態(tài)發(fā)生機(jī)理的研究方法。根據(jù)該研究方法，縱向不穩(wěn)定性產(chǎn)生側(cè)分枝;橫向不穩(wěn)定性產(chǎn)生尖端分枝;當(dāng)兩個(gè)不穩(wěn)定性同時(shí)出現(xiàn)時(shí)，形成側(cè)分枝與尖端分枝的混合分枝模式。
　　最后，利用三維數(shù)值仿真解釋肺氣道形態(tài)發(fā)育的生理機(jī)制，并提供了一系列實(shí)際可行的生物實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證及預(yù)測(cè)。本文研究結(jié)果表明，分枝模型描述的形態(tài)素間的相互作用機(jī)制，不僅足以產(chǎn)生肺氣道發(fā)育過程中的三種分枝

7、模式，并可通過關(guān)鍵參數(shù)的調(diào)整實(shí)現(xiàn)不同分枝模式間的切換。進(jìn)一步，將數(shù)學(xué)模型中的形態(tài)素與真實(shí)生理發(fā)育過程中的生化分子相對(duì)應(yīng)，解釋并成功預(yù)測(cè)了一系列生理實(shí)驗(yàn)現(xiàn)象。最后，將數(shù)學(xué)模型的各個(gè)參數(shù)與實(shí)際小鼠肺發(fā)育的時(shí)空尺度對(duì)應(yīng)，并計(jì)算各個(gè)形態(tài)素物理化學(xué)特性，計(jì)算結(jié)果與實(shí)際測(cè)量結(jié)果相一致。
　　因此，本文對(duì)肺氣道形態(tài)發(fā)生的研究不僅為“基因如何工作才可以產(chǎn)生各種分枝形態(tài)”提供了解釋，還給出了如何實(shí)現(xiàn)空間分枝模型間切換的機(jī)理以及一系列可行的生物預(yù)測(cè)。