A54多肽修飾殼聚糖硬脂酸嫁接物膠團的腫瘤靶向治療研究.pdf

1、腫瘤靶向治療的終極目標是將所給予的全部化療藥物通過載體技術(shù)遞送到腫瘤細胞內(nèi),以提高藥物的抗腫瘤療效和消除毒副作用。但是,到目前為止,只有通過被動靶向作用,即所謂的“增強滲透與滯留(EPR)”效應(yīng),被廣泛認可為可提高藥物的腫瘤組織靶向,并且只有極少數(shù)的靶向給藥系統(tǒng)實現(xiàn)了商業(yè)化,用于臨床腫瘤治療。
　　 本研究在具有腫瘤組織被動靶向功能和腫瘤細胞轉(zhuǎn)運功能的殼聚糖硬脂酸嫁接物(CS-SA)膠團的研究基礎(chǔ)上,設(shè)計并合成了經(jīng)噬菌體展示技術(shù)

2、篩選得到的主動靶向多肽A54修飾聚乙二醇化殼聚糖硬脂酸嫁接物(A54-PEG-CS-SA)膠團,用于提高腫瘤組織的主動靶向性和細胞攝取的特異性,增強藥物的抗腫瘤療效,實現(xiàn)抗腫瘤藥物的主動靶向給藥系統(tǒng)高效治療腫瘤的目標。本研究所合成的A54-PEG-CS-SA嫁接物在水性介質(zhì)中能自聚形成納米尺寸的嫁接物膠團,其數(shù)均粒徑為77.85±8.31nm,表面電位為40.4±1.9mV。經(jīng)探頭超聲-透析法包裹抗腫瘤藥物阿霉素(DOX)后,制備得到的

3、嫁接物載藥膠團(A54-PEG-CS-SA/DOX),其數(shù)均粒徑仍保持在100nm以下,表面電位有所下降。此外,該嫁接物膠團的藥物包封率達79.44％以上。A54-PEG-CS-SA/DOX嫁接物載藥膠團的體外藥物釋放能持續(xù)72小時以上。A54-PEG-CS-SA嫁接物膠團載藥前后的粒徑與聚乙二醇化殼聚糖硬脂酸嫁接物膠團(PEG-CS-SA)和殼聚糖硬脂酸嫁接物膠團(CS-SA)的粒徑相比有所增加,但均小于100nm,而其藥物負載和體外

4、釋放性能無顯著性差異。采用BEL-7402和HepG2肝癌細胞和BRL-3A肝正常細胞的體外細胞毒性和細胞競爭性攝取實驗結(jié)果顯示:本研究所合成的嫁接物膠團具有較低的細胞毒性;在細胞共孵育系統(tǒng)(BEL-7402/BRL-3A及BEL-7402/HepG2)中,A54-PEG-CS-SA嫁接物膠團能特異性地靶向肝癌細胞BEL-7402;嫁接物膠團分別與三種細胞的共孵育實驗結(jié)果表明,經(jīng)A54修飾的嫁接物膠團與未經(jīng)修飾的嫁接物膠團相比,其在BE

5、L-7402肝癌上的攝取可增加2倍以上;A54修飾的嫁接物載藥膠團對BEL-7402肝癌具有最大的細胞毒性。以荷BEL-7402肝癌裸鼠為模型動物的體內(nèi)靶向分布研究結(jié)果表明,A54-PEG-CS-SA嫁接物膠團具有肝臟的靶向功能,與耒修飾的膠團相比在肝癌組織的聚集明顯增強,這表明A54-PEG-CS-SA嫁接物膠團有望通過靶向多肽A54介導的靶向及內(nèi)在化作用,成為主動靶向肝癌組織與細胞的嫁接物膠團給藥系統(tǒng)。模型動物的抗腫瘤藥效學研究表明