Sparsomycin類似物和磺酰胺類化合物的設(shè)計合成及生物活性研究.pdf

1、在論文的第一部分中，本文總結(jié)當(dāng)前農(nóng)用殺菌劑的作用靶標基本都是蛋白質(zhì)或者受體。而當(dāng)前殺菌劑的現(xiàn)狀正是作用靶標單一，作用機制雷同，造成了菌株嚴重的耐藥性。我們結(jié)合當(dāng)前世界藥物發(fā)展的趨勢，著手以生物大分子RNA作為一類新靶標進行農(nóng)用殺菌藥物的開發(fā)。另外隨著核糖體晶體技術(shù)的提高，越來越多的小分子與RNA的作用機理被闡明，由于核糖體RNA廣泛存在于各類細胞中，因此這些小分子可以被借鑒到農(nóng)用殺菌劑的開發(fā)中來，為農(nóng)用殺菌劑的發(fā)展提供了一條新的思路。

2、 本文在對天然抗生素Sparsomycin與核糖體RNA的晶體結(jié)構(gòu)的分析基礎(chǔ)上，設(shè)計合成了72個sparsomycin的類似物，其中68個化合物未見報道。這些化合物可以按照酸結(jié)構(gòu)的不同分成18組，每組含有4個異構(gòu)體。對于異構(gòu)體的結(jié)構(gòu)，我們通過熔點，比旋光，核磁共振譜，圓二色譜，質(zhì)譜，元素分析以及X-晶體衍射詳細的確定了它們的絕對構(gòu)型。 我們發(fā)展了一條可以大量合成兩個含有Sc構(gòu)型胺異構(gòu)體的合成路線。這條路線以天然氨基酸絲氨酸

3、為起始原料，經(jīng)過11步的合成，得到最終產(chǎn)物。這條路線容易操作，反應(yīng)條件簡單，產(chǎn)率穩(wěn)定，適合大量合成以滿足結(jié)構(gòu)與活性關(guān)系的研究。 在活性的測試中，我們發(fā)現(xiàn)這一類化合物中與天然產(chǎn)物sparsomycin具有相同構(gòu)型(Sc-Rs)的異構(gòu)體具有較好的活性，并對黃瓜菌核病，葡萄白腐病，蘋果輪紋病具有較高的抑制能力。其中化合物CXF-4c對黃瓜菌核病的ECso值為5.4μg/ml，比sparsomycin提高2倍。 在第二部分中，我

4、們針對磺酰脲類化合物的優(yōu)勢構(gòu)象，設(shè)計并合成了2類共20個含有環(huán)狀脲橋的磺酰胺類化合物。這些化合物的結(jié)構(gòu)經(jīng)過核磁共振譜，質(zhì)譜，元素分析，X-晶體衍射驗證。 我們發(fā)現(xiàn)這類化合物仍然保持著一定的除草活性，并且對不同類型的雜草具有較高的選擇性。通過活體測試和離體測試，這類化合物仍然以乙酰乳酸合成酶為作用靶標。通過結(jié)構(gòu)與活性的關(guān)系分析，這類化合物具有高活性的特征是：苯環(huán)的取代基在鄰位，當(dāng)取代基為拉電子基團如硝基，溴，活性較高，給電子基團，