創(chuàng)傷后應激障礙的藥物預防研究.pdf

1、研究目的：本研究的目的是探討在強烈應激前后進行藥物處理對創(chuàng)傷后應激障礙（posttraumaticstressdisorder,PTSD）發(fā)生的影響。主要實驗是驗證喹硫平和傳統(tǒng)藥物解郁靜心膠囊兩種藥物早期干預對PTSD動物模型的作用。同時，本研究還針對經歷重大應激的人群開展臨床試驗研究，試圖了解經歷重大應激人群早期的精神、生理等一些指標的變化及其與PTSD發(fā)生的相關性，并探討了早期應用藥物對該人群的預防作用。
　　研究方法：在動物

2、實驗中，利用PTSD動物模型對兩種藥物的早期干預作用進行評定，并探討其可能的機制。在喹硫平實驗部分，動物隨機分為四組：(1)空白對照組，實驗動物既不給予模型處理，也不給予藥物干預；(2)模型組，實驗動物僅給予模型處理，不給予藥物干預；(3)模型后喹硫平干預組，動物給予模型處理后即開始給予藥物干預（10mg/kg/d），連續(xù)14天；(4)模型前喹硫平干預組，實驗動物在給予模型處理前接受連續(xù)14天的藥物干預（10mg/kg/d）。在解郁靜心

3、膠囊實驗部分，動物隨機分為五組：除空白對照組和模型組外，另外三組分別為模型處理后三種不同劑量的解郁靜心干預組（(FEWP1:2.5mg/kg/d,FEWP2:5mg/kg/d,FEWP3:10mg/kg/d)，此三組均為在模型處理后給藥連續(xù)14天。選用的PTSD動物模型為改進的單次延長應激模型，具體做法是對大鼠進行連續(xù)四次的不同刺激，分別為：束縛2小時、強迫游泳30分鐘和乙醚麻醉至大鼠意識喪失以及足底電刺激，其中強迫游泳和乙醚麻醉間隔2

4、0分鐘，麻醉后將大鼠置于通風處至自然蘇醒后給予足底電刺激。各組均在模型處理14天后開始行為學指標檢測。行為學觀察方法有三個方面：(1)曠場實驗，用來評定大鼠的自發(fā)活動能力；(2)高架十字實驗，用來評定大鼠的焦慮水平；(3)Morris水迷宮實驗，用來評定大鼠的空間學習和記憶能力。另外，運用免疫組織化學方法觀察腦內細胞外信號調節(jié)激酶磷酸化水平的改變，為評定藥物干預影響腦區(qū)功能提供依據(jù)。在人群試驗中，用臨床癥狀量表、精神衛(wèi)生自評量表及抑郁量

5、表、血清皮質醇檢測以及核磁共振成像等對經歷重大應激的人群在3個月和6個月分別進行相關評估。同時，通過隨機對照研究，觀察帕羅西汀早期干預對此人群的影響。
　　結果：在動物實驗部分，經單次延長應激模型處理后大鼠表現(xiàn)出類人類焦慮樣行為、自發(fā)活動減少以及空間學習記憶能力的損害，同時大鼠腦內前額葉皮質、杏仁內側核和扣帶回等腦區(qū)ERK1/2水平顯著下降。兩周的喹硫平藥物干預（造模前和造模后）可以顯著的抑制PTSD模型大鼠產生的類焦慮樣行為、自

6、發(fā)活動減少以及學習記憶能力的損害，并能抑制其腦內ERK1/2水平的下降。解郁靜心膠囊干預表現(xiàn)出了與喹硫平相似的藥物作用。具體結果為：
　　在高架十字實驗測試中，喹硫平實驗部分的四組大鼠進入開臂占總進臂的百分比（OAentries％）之間有顯著差異，模型組的OAentries％顯著低于對照組；而給予喹硫平干預組顯著高于模型組；喹硫平干預組（模型前和模型后）與對照組之間的差異無顯著性。四組大鼠的開臂內停留時間占總臂內停留時間比（OAt

7、ime％）之間存在顯著差異。經Post-hoc檢驗，模型組的OAentries％顯著低對照組組；而給予喹硫平干預組（模型前和模型后）顯著高于模型組。喹硫平干預組（模型前和模型后）與對照組三組之間的差異無顯著性。在解郁靜心膠囊實驗部分，五組大鼠進入開臂次數(shù)占總進臂次數(shù)的百分比（OAentries％）之間有顯著差異，模型組的OAentries％顯著低于對照組；而給予解郁靜心膠囊干預組（FEWP1、FEWP2、FEWP3）顯著高于模型組；解郁

8、靜心膠囊(FEWP1,FEWP2,FEWP3)和對照組之間的差異無顯著性。五組大鼠的開臂內停留時間占總臂內停留時間比（OAtime％）之間存在顯著差異，模型組的OAtime％顯著低于對照組和解郁靜心2組；解郁靜心2組和對照組之間的差異無顯著性。
　　在Morris水迷宮的定位航行實驗中，喹硫平實驗部分四組的上臺時間在實驗的2,3,4輪均存在顯著差異，模型組上臺時間顯著高于其他組，藥物干預組（模型前和模型后）與對照組三組之間無顯著差

9、異。解郁靜心膠囊實驗部分五組的上臺時間在實驗的2,3,4輪均存在顯著差異；模型組上臺時間顯著高于對照組，解郁靜心膠囊三個干預組均顯著低于模型組組，解郁靜心膠囊組（FEWP1,FEWP2,FEWP3）和對照組之間無顯著差異。在Morris水迷宮空間探索實驗中，喹硫平實驗部分，大鼠目標象限活動時間四組之間存在顯著差異，模型組大鼠目標象限活動時間顯著低于其他三組。喹硫平干預組（模型前和模型后）與對照組三組之間無顯著差異。解郁靜心膠囊實驗部分，

10、大鼠目標象限活動時間比五組之間存在顯著差異，模型組大鼠目標象限活動時間顯著低于對照組和解郁靜心膠囊3組以及解郁靜心膠囊2組。
　　在曠場實驗測試中，喹硫平實驗部分，在前5min的結果分析中，四組大鼠水平活動度之間有顯著差異；組間分析，與模型組相比，對照組和模型后藥物干預組差距均有顯著性。四組大鼠活動時間之間差異有顯著性，組間分析，與模型組相比，對照組和模型后藥物干預組差距均有顯著性。解郁靜心膠囊實驗部分，按15min測試結果進行分

11、析，五組之間大鼠水平活動度無顯著差異。按前5min測試結果進行分析，五組大鼠的水平活動度存在顯著差異。
　　同時，動物模型處理還造成了大鼠前額葉皮質、內側杏仁核和扣帶回等腦區(qū)ERK1/2水平的下降，而喹硫平干預抑制了這種下降。
　　在臨床研究中69名幸存者中48人完成了隨訪檢查，全部為男性，17人符合DSM-IV創(chuàng)傷后應激障礙診斷標準，同時有50名幸存者一級親屬接受了隨訪檢查，15人符合DSM-IV創(chuàng)傷后應激障礙診斷標準，2

12、2人完成本項研究，平均年齡33.87±9.94歲。隨訪二個月后對照組中4人符合DSM-IV創(chuàng)傷后應激障礙診斷標準，帕羅西汀10mg預防組和帕羅西汀20mg預防組無PTSD者。危險因素分析，礦工從事該項工作的時間與PTSD的發(fā)生有顯著相關性，時間長于5年的礦工PTSD發(fā)生率顯著低于時間小于或等于5年的患者。而罹患PTSD的患者其血清皮質醇水平顯著高于未患PTSD的礦工。PTSD組與正常組的腦MRI測試結果提示兩組在扣帶回和海馬等區(qū)域的指標