rhGLP-1（7-36）在中國健康受試者中的安全耐受性與藥代動力學研究.pdf

1、目的：依據(jù)藥物臨床質量試驗管理規(guī)范(GCP)，研究中國健康志愿者單次及多次皮下注射rhGLP-1(7-36)的藥效動力學(PD)；建立血漿rhGLP-1(7-36)濃度的特異性強、快速、靈敏、可靠的檢測方法；依據(jù)藥物臨床試驗管理規(guī)范，研究中國志愿者單次及多次皮下注射rhGLP-1(7-36)的藥代動力學(PK)；探討rhGLP-1(7-36)的PK/PD相關性，為進一步確定臨床給藥方案提供依據(jù)。 方法：(1)篩選42個健康志愿者

2、，男女各半，隨機分層至7個劑量組：0.1、0.2、0.25、0.3、0.35、0.4、0.45mg，分別接受單次皮下注射rhGLP-1(7-36)的安全耐受性試驗。篩選10名健康受試者，男女各半，接受連續(xù)多次給藥耐受性試驗，0.2mg，每日3次，連續(xù)5日。給藥前后觀察癥狀、體征及各項實驗室檢查指標，數(shù)據(jù)進行方差分析。并密切觀察試驗過程中的不良反應。(2)采用酶聯(lián)免疫吸附分析(ELISA)技術對rhGLP-1(7-36)的標準品和人體血漿

3、樣本進行定量檢測，考察其特異性、靈敏度、測量范圍、重現(xiàn)性和回收率。(3)篩選12名健康志愿者，男女各半，分別皮下注射rhGLP-1(7-36)0.1、0.2、0.25mg，進行單次給藥藥代動力學研究；并考察10名健康志愿者皮下注射0.2mg，每天3次，連續(xù)5日的多次給藥藥代動力學。采用本試驗建立的熒光ELISA方法測定血藥濃度，DAS2.0軟件計算藥代動力學參數(shù)，考察其單次給藥的藥代動力學特點；(4)結合PK/PD數(shù)據(jù)，分析胰島素水平、

4、血糖與給藥劑量的關系，及血藥濃度與血糖之間的關系綜合確定rhGLP-1(7-36)的性質。 結果：(1)單次給藥0.1、0.2、0.25mg，3個劑量組可以安全耐受，0.3mg劑量組超過半數(shù)受試者出現(xiàn)惡心嘔吐等輕度不良反應，故其他3個高劑量組未進行試驗；多劑量給藥0.2mg未發(fā)生嚴重不良反應。癥狀、體征及各項實驗室檢查指標均在正常范圍。(2)本實驗建立的測定血漿rhGLP-1(7-36)濃度熒光ELISA測定方法其測定的特異性強

5、，靈敏度、測量范圍、重現(xiàn)性和回收率符合生物制品藥代動力學研究的測定方法學要求。(3)12名健康受試者單次給藥0.1、0.15、0.2mg，其藥-時曲線符合一房室模型，Tmax均為18min左右，t1/2為15～17min。Cmax、AUC0-t隨劑量增加而成比例增加；多次給藥的首末次給藥主要藥代動力學參數(shù)比較差異無統(tǒng)計學意義。(4)rhGLP-1(7-36)給藥后胰島素水平升高，降血糖時間與給藥劑量相關，但各劑量組間降血糖維持時間與降血

6、糖幅度差異無統(tǒng)計學意義。 結論：rhGLP-1(7-36)單次給藥0.1～0.2mg范圍內(nèi)安全耐受，且藥物體內(nèi)過程呈一級線性動力學特征。0.2mg連續(xù)5日給藥，安全耐受，藥物在體內(nèi)無蓄積，無嚴重不良事件發(fā)生。本實驗建立的熒光ELISA檢測方法靈敏、精確、可靠，可以作為其藥代動力學研究血藥濃度的檢測方法。rhGLP-1(7-36)給藥后，能顯著降低健康受試者的空腹血糖，降糖持續(xù)時間與給藥劑量相關。rhGLP-1(7-36)給藥后起