尼美舒利雙層緩釋片及其藥代動力學研究.pdf

1、尼美舒利是第一個選擇性環(huán)氧化酶-2（COX-2）抑制劑，可用于慢性關節(jié)炎（如類風濕關節(jié)炎和骨關節(jié)炎等）、手術和急性創(chuàng)傷后的疼痛、耳鼻咽部炎癥引起的疼痛、痛經(jīng)、上呼吸道感染引起的發(fā)熱等癥狀的治療。針對尼美舒利的藥動學特點及適應癥要求，本文以HPMC為基本骨架材料，結合其他輔料，成功制備了尼美舒利速緩釋雙層片。
　　本文首先比較了紫外分光光度法與高效液相色譜法用于尼美舒利含量測定，最終選擇紫外分光用于尼美舒利含量測定。在溶解度試驗結果

2、的基礎上考察了釋放介質、轉速對尼美舒利雙層緩釋片體外釋放的影響，確定釋放度方法為轉籃法，釋放介質為1000mL pH9.0TRIS緩沖液，轉速為100轉/分，并建立了釋放度測定方法。以上方該法準確可靠，方便快捷，均能滿足本研究中的各項分析工作的要求。
　　在處方及工藝的篩選過程中，利用雙層壓片技術，對尼美舒利口服雙相釋藥系統(tǒng)進行成型工藝研究。以淀粉和乳糖為填充劑、以交聯(lián)羧甲基纖維素鈉（CCNa）為崩解劑，以體外溶出度為評價指標，對

3、速釋層處方進行篩選；以羥丙甲基纖維素（HPMC）為控釋材料，以一天給藥一次的藥物釋放模式為評價指標，應用L9(34)正交設計對緩釋層處方進行優(yōu)化。最終確定速釋層處方為淀粉含量13％，CCNa含量7%；緩釋層處方為HPLC含量30%，HPMC K100LV和HPMC K4M比為4:6。體外釋放規(guī)律的初步研究結果表明，所制備的尼美舒利口服雙相釋藥系統(tǒng)可以達到0.5h速釋、24h緩釋的要求。并成功制備了三批中試樣品，驗證了處方、工藝的可行性。

4、
　　以外觀、鑒別反應、釋放度、有關物質、含量為評價指標，對三批樣品進行了系統(tǒng)的質量研究，結果顯示，所制備的樣品各項指標均符合相關要求，質量可控。
　　通過影響因素試驗，加速試驗，長期試驗對樣品的穩(wěn)定性進行了考察。結果顯示高濕、光照、光照條件對制劑的外觀均有一定影響，提示產(chǎn)品最好在避光、低溫、干燥處保存；加速試驗6個月，長期試驗12個月內較為穩(wěn)定。
　　通過數(shù)學模型擬合的方法對緩釋層的釋藥機理進行初步研究，結果表顯示，

5、其釋放機制符合Ritger-Peppas模型（n=0.884），其值小于0.89，并接近0.89，說明緩釋層的藥物釋放為擴散和溶蝕混合機制，并以骨架溶蝕為主。
　　以市售雙層片（R1）和尼美舒利分散片(R2)為參比制劑，對尼美舒利口服雙相釋藥系統(tǒng)進行比格犬體內藥物動力學研究。結果顯示，受試制劑和參比制劑R1、R2的血藥濃度時間曲線下面積AUC0-t分別為81549.4±26665.5ng.h/mL、120276.6±70659.4

6、 ng.h/mL和95464.3±44227.8ng.h/mL；最大血藥濃度Cmax分別為10800.0±4204.5 ng/mL、16388.3±8371.5 ng/mL和14780.0±5802.1 ng/mL；達峰時間Tmax分別為2.33±1.03 h、4.33±4.13 h和2.67±0.82 h；平均滯留時間MRT分別為6.68±2.07h、6.34±2.47h和5.56±0.87h；相對生物利用度分別為90.9±55.6%