代謝抑制在雷公藤活性成分致其肝腎毒性中的作用研究.pdf

1、雷公藤是臨床上治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的常用中藥，近年研究表明，雷公藤在抗炎、抗腫瘤、免疫抑制等方面活性較好，但由于嚴(yán)重的毒性反應(yīng)，使其臨床應(yīng)用受到極大限制。雷公藤活性成分復(fù)雜，臨床用藥多為雷公藤提取物，活性成分之間由代謝相互作用所導(dǎo)致的肝腎毒性缺乏研究。本文研究了代謝抑制在雷公藤活性成分致其肝腎毒性中的作用。
　　1.雷公藤中兩類活性成分的肝腎毒性研究
　　雷公藤活性成分復(fù)雜，主要活性成分有二萜類、三萜類和生物堿類。本章對雷公藤

2、中兩類活性成分(Ⅰ類:雷公藤甲素、雷公藤內(nèi)酯酮，Ⅱ類:雷公藤晉堿、雷公藤次堿、雷公藤新堿、Peritassine A)在小鼠體內(nèi)的肝腎毒性進行了探討，考察抑制代謝（氧化代謝和谷胱甘肽結(jié)合）通路對雷公藤中兩類活性成分的肝腎毒性的影響。
　　以小鼠死亡率、血生化指標(biāo)(ALT、AST、BUN、CREA)和肝臟GSH含量為考察指標(biāo)，建立小鼠急性肝損傷模型、小鼠氧化代謝抑制模型、小鼠GSH生成抑制模型，研究2個劑量(20倍治療劑量和120倍

3、治療劑量)下雷公藤中兩類活性成分對小鼠的肝腎毒性影響。同時研究氧化代謝以及與GSH的結(jié)合通路與3種成分（雷公藤提取物、雷公藤內(nèi)酯酮、雷公藤晉堿）體內(nèi)潛在減毒機制的相關(guān)性。
　　研究結(jié)果表明，雷公藤內(nèi)酯酮、雷公藤晉堿、雷公藤次堿、雷公藤新堿、PeritassineA在小鼠體內(nèi)不產(chǎn)生肝腎毒性，加入代謝酶抑制劑后其毒性亦無變化;120倍治療劑量的雷公藤片或雷公藤甲素對小鼠產(chǎn)生嚴(yán)重肝毒性;氧化代謝受到抑制，其肝毒性明顯增強，同時產(chǎn)生腎毒性

4、;抑制GSH的生成，并不增強雷公藤片或雷公藤甲素的毒性。實驗結(jié)果表明中藥雷公藤中的主要毒性成分很可能是雷公藤甲素，其代謝途徑參與了解毒機制，即代謝通路受到抑制（如合用代謝酶抑制劑）可以增強毒性。該部分實驗研究結(jié)果對臨床合理用藥具有指導(dǎo)價值，并可為類似結(jié)構(gòu)藥物的研發(fā)提供參考。
　　2.雷公藤甲素聯(lián)合用藥對肝腎毒性的影響研究
　　雷公藤在臨床上常與其他中藥聯(lián)合使用，其中與甘草/白芍聯(lián)合使用較為頻繁。甘草/白芍所含成分復(fù)雜，其中甘

5、草酸/白芍苷是其主要成分。基于上一章研究結(jié)果（雷公藤甲素很可能是雷公藤中的主要毒性成分），本章對雷公藤甲素與甘草酸/芍藥苷聯(lián)合用藥在小鼠體內(nèi)的肝腎毒性進行探討，評價聯(lián)合用藥的安全性。
　　以小鼠死亡率，血生化指標(biāo)(ALT、AST、BUN、CREA)和肝臟GSH含量為考察指標(biāo)，建立小鼠聯(lián)合用藥模型，考察三個劑量（治療劑量、20倍治療劑量及100倍治療劑量)下甘草酸/芍藥苷與雷公藤甲素單次服用和長期合用在小鼠體內(nèi)的肝腎毒性變化。

6、>　　研究結(jié)果表明，甘草酸與雷公藤甲素長期聯(lián)合使用，在治療劑量及20倍治療劑量下均不產(chǎn)生肝腎毒性;在100倍治療劑量下單次使用，甘草酸并不增加雷公藤甲素的毒性。芍藥苷與雷公藤甲素長期聯(lián)合使用，在治療劑量和20倍治療劑量下連續(xù)使用14無明顯肝腎毒性;連續(xù)使用28天，20倍治療劑量下的小鼠表現(xiàn)出明顯的肝腎毒性;100倍治療劑量下單次使用，芍藥苷并不加劇雷公藤甲素的毒性。實驗結(jié)果表明，甘草酸與雷公藤甲素長期合用時安全范圍較大，而芍藥苷與雷公藤