天然產物VBE-1衍生物的結構改造及抗腫瘤活性研究.pdf

1、VBE-1為中藥黃荊子Vitex NegundoL.的主要活性成分，具有較好的抗腫瘤活性，被證實能夠通過抑制Akt-mTOR通路達到抗腫瘤作用。該化合物體外活性較強，毒性低，安全性高。但是在大鼠體內易經歷代謝失活，導致其體內外活性差異顯著。
　　與天然產物VBE-1具有相似結構的鬼臼毒素和Etoposide已經作為經典的抗腫瘤藥物，但是該類藥物普遍存在著抗癌譜窄、水溶性差，嚴重的骨髓抑制及胃腸道反應等副作用。
　　針對VBE

2、-1的代謝失活，通過對4'位羥基和6位羥基進行甲基和其他基團的取代，能夠有效地增強體內活性。本研究擬通過結構改造，使VBE類化合物的體內活性增強，毒性降低。并通過對鬼臼毒素及其衍生物的結構改造，使之類似于VBE類化合物，并通過對4'位進行修飾，降低鬼臼毒素的毒性，增加生物利用度。期望發(fā)現(xiàn)既具有鬼臼毒素活性，又具有VBE-1類似物高安全性的化合物。
　　本課題以鬼臼毒素和VBE作為原料，設計和合成了三類24個化合物，它們分別為鬼臼毒

3、素結構改造衍生物，VBE-1的4'位胺烷基化取代衍生物和Etoposide的4'位胺烷基化取代衍生物，完成了目標化合物的結構確認，采用平皿克隆形成法檢測化合物對人肺癌NCI-H446細胞克隆形成能力的抑制活性，并初步探討了VBE和Etoposide衍生物抗腫瘤活性的構效關系:4'取代側鏈長短及含氮取代基的選擇是影響活性的重要因素;2-醛基，3-羥甲基的結構是影響化合物活性的重要官能團;3位取代基為酯基時活性降低。上述研究為下一步尋找高效