基于規(guī)范的子宮內膜癌個體優(yōu)化治療研究.pdf

1、第一部分早期年輕高分化子宮內膜樣腺癌和/或子宮內膜不典型增生保留生育功能治療Ⅱ期臨床研究
　　目的:評估宮腔鏡下清宮術結合醋酸甲地孕酮治療早期高分化子宮內膜樣腺癌和/或子宮內膜復雜性不典型增生過長的可行性、安全性。方法:本研究為一項單臂、開放性、前瞻性研究，研究對象為40歲以下高分化子宮內膜樣腺癌和/或子宮內膜不典型增生過長且有強烈保留生育功能愿望的初治患者。治療前所有患者接受宮腔鏡檢查，清除子宮內膜全部病灶并排除子宮外轉移;所有

2、患者激素受體陽性表達?？诜姿峒椎卦型?60mg/天，每12周進行一次療效評估;腫瘤進展或二次腫瘤評估均無效者改行手術治療，完全緩解者鞏固一個療程后進入隨訪階段。研究的首要目的是評估醋酸甲地孕酮治療早期高分化子宮內膜樣腺癌和/或子宮內膜復雜性不典型增生過長的完全緩解率，次要目的包括毒副作用、妊娠率和復發(fā)率的評估。結果:2006年～2010年期間共計納入26例患者，其中14例為子宮內膜癌，12例為子宮內膜不典型增生;中位治療24周（2個療

3、程）后共計21例(80.8％)患者完全緩解，中位完全緩解時間為12周。中位隨訪32周后，6例患者復發(fā)，有不孕癥病史或多囊卵巢綜合癥的患者復發(fā)率明顯增加(P=0.040，P=0.015)。6例患者在治療結束后6-24個月復發(fā)，3例患者再次行孕激素治療后緩解，另外3例患者接受手術治療。8例患者完全緩解后計劃妊娠，5例患者妊娠，4例患者順利分娩，1例患者孕早期自然流產。治療過程中無嚴重不良事件發(fā)生。結論:宮腔鏡下清宮術結合醋酸甲地孕酮治療早期

4、高分化子宮內膜樣腺癌和/或子宮內膜不典型增生安全、可行、有效;但是治療后復發(fā)率較高，所有保守治療者需要終生密切隨訪。
　　第二部分系統(tǒng)的淋巴結清掃術在子宮內膜癌治療決策中的價值及可行性分析
　　目的:淋巴結清掃在子宮內膜的治療中一直有爭議，且國內少有婦科醫(yī)生對子宮內膜癌行腹主動脈旁淋巴結清掃，本文探討系統(tǒng)的淋巴結清掃術在子宮內膜癌治療決策中的價值以及手術的可行性。方法:對2005年1月～2008年7月在我院行全面手術分期的1

5、28例子宮內膜癌患者的淋巴結清掃情況以及手術并發(fā)癥進行回顧性分析。結果:128例患者中19例(14.8％)出現(xiàn)淋巴結轉移，其中盆腔淋巴結轉移15例(11.7％)，腹主動脈旁淋巴結轉移11例(8.6％)，7例患者同時出現(xiàn)盆腔及腹主動脈旁淋巴結轉移，4例患者僅有腹主動脈旁淋巴結轉移。15例患者因淋巴結轉移分期升級，術后需要輔以化療和/或放療;另50例早期患者因手術排除了子宮外轉移可以免去術后輔助治療。8例(6.3％)患者術后出現(xiàn)并發(fā)癥，其中

6、盆腔感染3例，陰道殘端出血2例，不全性低位腸梗阻、深靜脈血栓伴淋巴囊腫和腔隙性腦梗塞各1例。中位手術時間為150分鐘，中位出血量為300ml，其中27例(21.1％)患者接受輸血治療。結論:在子宮內膜癌患者中行系統(tǒng)的淋巴結清掃是安全可行的，通過全面的手術分期可以明確淋巴結轉移情況，準確提供預后相關信息，指導術后輔助治療。
　　第三部分臨床早期子宮內膜樣腺癌腹主動脈旁淋巴結轉移相關因素分析:前瞻性隊列研究
　　目的:分析行全面

7、手術分期的臨床早期子宮內膜樣腺癌患者腹主動脈旁淋巴結轉移情況及相關臨床病理因素，并進一步探討早期子宮內膜樣腺癌腹主動脈旁淋巴結清掃的必要性。方法:前瞻性收集2006年1月～2011年12月復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院收治的所有初治行全面手術分期的子宮內膜樣腺癌患者臨床病理資料，通過單因素分析和多因素回歸分析尋求腹主動脈旁淋巴結轉移相關因素。結果:2006年1月～2011年12月，共計689例臨床早期子宮內膜樣腺癌患者在本院接受全面手術分期，61

8、例(8.9％)患者病理證實淋巴結轉移:其中30例(49.2％)患者僅有盆腔淋巴結轉移，21例(34.4％)患者同時有盆腔淋巴結轉移和腹主動脈旁淋巴結轉移，另外10例(16.4％)患者僅有腹主動脈旁淋巴結轉移（定義為孤立的腹主動脈旁淋巴結轉移）。整個隊列的腹主動脈旁轉移率和孤立的腹主動脈旁淋巴結轉移率分別為4.5％和1.5％。單因素分析發(fā)現(xiàn)組織學分化3級、腫瘤最大徑≥2cm、深肌層浸潤、宮頸實質受累、病灶位于宮角或宮底部、附件受累、淋巴血

9、管間隙浸潤(lymph-vascular space invasion，LVSI)、血清CA125≥35IU/ml、腹腔洗液陽性以及盆腔淋巴結轉移者腹主動脈旁淋巴結轉移風險顯著增加，但是多因素分析僅附件受累、血清CA125≥35IU/ml和盆腔淋巴結轉移是腹主動脈旁淋巴結的獨立預測因子。單因素分析發(fā)現(xiàn)富頸實質受累、附件累及、LVSI、CA125≥35IU/ml以及腹腔洗液陽性和孤立腹主動脈旁淋巴結轉移相關，但是多因素分析發(fā)現(xiàn)僅附件受累和

10、LVSI是孤立腹主動脈旁淋巴結轉移的獨立預測因子。236例局限于子宮內膜或僅有淺肌層浸潤的高分化子宮內膜樣腺癌患者，無1例發(fā)生腹主動脈旁淋巴結轉移。結論:附件受累、血清CAI25＞35IU/ml、盆腔淋巴結轉移是腹主動脈淋巴結轉移的獨立預測因子;而LVSI、附件受累是孤立腹主動脈旁淋巴結轉移的獨立預測因子。因為術前、術中無法正確評估這些高危因素，我們仍建議所有子宮內膜癌患者常規(guī)行腹主動脈旁淋巴結清掃術;除非局限于子宮內膜或僅有淺肌層浸潤

11、的高分化子宮內膜樣腺癌患者。有必要進行多中心前瞻性研究進一步證實上述研究結果，進一步明確可安全省去腹主動脈旁淋巴結清掃的子宮內膜癌患者群。
　　第四部分臨床早期非子宮內膜樣腺癌腹主動脈旁淋巴結清掃術價值研究
　　目的:分析行全面手術分期的臨床早期非子宮內膜樣腺癌患者腹主動脈旁淋巴結轉移情況及相關臨床病理因素，并進一步探討臨床早期非子宮內膜樣腺癌患者腹主動脈旁淋巴結清掃的必要性。方法:前瞻性收集2006年1月～2011年12月

12、復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院收治的所有初治行全面手術分期的非子宮內膜樣腺癌患者臨床病理資料，通過單因素分析和多因素回歸分析探討腹主動脈旁淋巴結轉移相關因素。2010年之前腹主動脈淋巴結清掃至腸系膜下動脈水平，此后，腹主動脈旁淋巴結清掃范圍延伸至左腎靜脈水平。結果:2006年1月～2011年12月，共計56例患者納入本研究。中位切除盆腔淋巴數(shù)和腹主動脈旁淋巴結術分別為21枚(10-39)和6枚（4-29枚）。19例(33.9％)患者病理證實淋巴結

13、轉移:其中2例患者僅盆腔淋巴結轉移，占所有淋巴結轉移患者10.5％;10例患者同時有盆腔淋巴結轉移和腹主動脈旁淋巴結轉移，占所有淋巴結轉移患者52.6％;另外7例患者僅腹主動脈旁淋巴結受累，全部盆腔淋巴結均陰性（定義為孤立的腹主動脈旁淋巴結轉移），占所有淋巴結轉移患者36.8％。整個隊列的腹主動脈旁淋巴結轉移率和孤立的腹主動脈旁淋巴結轉移率分別為30.4％和12.5％。單因素分析發(fā)現(xiàn)深肌層浸潤、附件受累、淋巴血管間隙浸潤(lymph-v

14、ascular spaceinvasion，LVSI)、腹水或腹腔洗液細胞學檢查陽性、病灶位于宮底部或宮角、盆腔淋巴結轉移和腹主動脈旁淋巴結轉移或孤立的腹主動脈旁淋巴結轉移相關。但是，多因素分析發(fā)現(xiàn)，僅僅盆腔淋巴結轉移是非子宮內膜樣腺癌患者腹主動脈旁淋巴結轉移的獨立預測因子;僅僅病灶位于宮底部或宮角部位是非子宮內膜樣腺癌患者孤立腹主動脈旁淋巴結轉移的獨立預測因子。結論:因為非子宮內膜樣腺癌患者腹主動脈旁淋巴結轉移率高，而術前、術中評估腹

15、主動脈旁淋巴結轉移相關高危因素的正確性不高，建議所有臨床早期非子宮內膜樣腺癌患者均行腹主動脈旁淋巴結清掃術至腎靜脈水平。
　　第五部分早期子宮內膜癌前哨淋巴結識別和微轉移的可行性研究
　　目的:比較、分析比較不同途徑（宮頸、漿膜下肌層、宮腔鏡下瘤周）注射示蹤劑后淋巴顯影情況、前哨淋巴結識別率以及前哨淋巴結分布位置，評估這些操作的安全性以及可行性，尋求最佳的示蹤劑注射途徑;并進一步分析前哨淋巴結轉移率、微轉移率、假陰性率，探討

16、其代替?zhèn)鹘y(tǒng)的淋巴結清掃術的可行性。方法:患者隨機分為宮頸注射組、漿膜下肌層注射組以及瘤周注射組。宮頸注射組術前一天宮頸間質四點注射锝膠體行淋巴造影，術中γ-探測器檢測活性淋巴結，同時術中宮頸間質注射美藍4ml;漿膜下肌層注射組宮底部漿膜肌層四點以及宮頸3點、9點（自子宮峽部進針）四點注射美藍共計4ml;瘤周注射組術前盆腔MRI和/或B超定位子宮內膜病灶，術中病灶周圍漿膜下肌層四點注射美藍（彌漫性病灶者宮底部四點+宮頸2點注射）共計4ml

17、。切除前哨淋巴結后常規(guī)行分期手術（包括盆腔淋巴結清掃和腹主動脈旁淋巴結清掃）。前哨/非前哨淋巴結常規(guī)病理檢查陰性的患者，常規(guī)前哨淋巴結連續(xù)切片聯(lián)合免疫組化檢測微轉移。結果:2010年9月至2013年3月間共計納入160例合格受試者，宮頸注射組57例，漿膜下肌層注射組53例，瘤周注射組50例。三組前哨淋巴結檢出率分別為100％，96.2％和80％，瘤周注射組前哨淋巴結檢出率低于宮頸注射組和漿膜下肌層注射組。宮頸注射組锝膠體示蹤和美藍示蹤的

18、前哨淋巴結檢出率分別為91.2％和100％。如果以單側盆腔作為計量單位，三組前哨淋巴結檢出率分別為77.1％、72.6％、68.0％，宮頸注射組檢出率顯著高于后組，但是其腹主動脈旁前哨淋巴結檢出率卻明顯低于后二組。三組患者切除的中位前哨淋巴結數(shù)均為4枚，假陰性率分別為2.0％、2.3％、0。連續(xù)切片結合AE1/3檢測發(fā)現(xiàn)了18例(12.5％)淋巴結微轉移患者。未發(fā)現(xiàn)對锝膠體、美藍過敏病例。結論:宮頸注射示蹤劑操作簡單，可重復性好，前哨淋

19、巴結檢查率高，但是腹主動脈旁前哨淋巴結檢出率低，有一定假陰性病例，不宜在中高危患者中應用。漿膜下肌層注射示蹤劑，操作相對簡單，可模擬整個子宮淋巴引流情況，且前哨淋巴結檢出率高，有望替代瘤周示蹤方案;后者雖然可正確模擬子宮內膜癌淋巴轉移途徑，無假陰性病例，但是操作相對復雜，前哨淋巴結檢出率低。對于漿膜下肌層示蹤而未發(fā)現(xiàn)卵巢血管伴行淋巴管的中高?；颊?，需要行腹主動脈旁淋巴結清掃以降低假陰性率。連續(xù)切片聯(lián)合AE1/3檢測提高了轉移淋巴結檢出率

20、，但是其臨床意義需要進一步研究。子宮內膜癌前哨淋巴結示蹤活檢安全可行，有必要進一步開展大規(guī)模隨機對照臨床研究，探討其代替系統(tǒng)的腹膜后淋巴結清掃的可行性。
　　第六部分紫杉醇聯(lián)合卡鉑治療晚期復發(fā)性或轉移性子宮內膜癌Ⅱ期臨床研究
　　目的:觀察紫杉醇聯(lián)合卡鉑方案治療晚期復發(fā)性或轉移性子宮內膜癌的有效率以及安全性。方法:本研究為一項單臂前瞻性研究。研究對象為有可評估病灶但無法手術的復發(fā)行或轉移性晚期子宮內膜癌患者，或術后有殘留病灶

21、的復發(fā)性或轉移性晚期子宮內膜癌患者。治療方案為6個療程的紫杉醇(135 mg/m2)聯(lián)合卡鉑(AUC5)化療，每3周用藥一次，每2個療程進行一次療效評估，腫瘤進展或不能耐受毒性者退出試驗。結果:2009年～2012年間共計40例患者納入本研究并按照既定方案進行治療:16例患者為初次或第二次腫瘤細胞殲滅術后有殘余腫瘤患者（A組），另外24例患者為無法手術切除的復發(fā)或轉移患者（B組）。最終，12例(30％)患者完全緩解，16例(40％)患者

22、部分緩解，治療有效率（完全緩解+部分緩解）為70％（95％可信區(qū)間53％～83％）。A組患者完全緩解率顯著高于B組(56.2％ VS16.67％，P=0.009)，但是兩組治療有效率無顯著差異(P=0.205)。單因素分析發(fā)現(xiàn)，殘留腫瘤≤2cm、初次化療(chemotherapy-na(i)ve)者完全緩解率較殘留腫瘤＞2cm、既往有化療史患者明顯提高(P＜0.001，P=0.011)。多因素分析發(fā)現(xiàn)，僅僅初次化療和療效相關(P=0.0

23、41)。2年總生存率和無病生存率分別為71.8％和77.6％。血液學毒性和神經毒性是最常見的毒副作用:35.0％的患者出現(xiàn)Ⅲ度粒細胞缺乏，7.5％患者出現(xiàn)Ⅳ度粒細胞缺乏，10.0％患者出現(xiàn)Ⅲ度貧血，2.5％患者出現(xiàn)Ⅳ度貧血，2.5％患者出現(xiàn)Ⅲ度血小板減少，2.5％患者出現(xiàn)Ⅳ度血小板減少;5％患者出現(xiàn)Ⅲ度外周神經毒性，4.8％患者出現(xiàn)可逆性Ⅲ度過敏反應。部分患者出現(xiàn)不同程度嘔吐（Ⅱ度，2.5％）和心臟毒性（Ⅱ度，2.5％）。結論:紫杉醇聯(lián)