利用在線分析方法考察MCC粉體性質(zhì)對(duì)擠出滾圓技術(shù)的影響.pdf

1、本文應(yīng)用先進(jìn)的制備及檢測(cè)手段對(duì)整個(gè)擠出滾圓(Extrusion-spheronization)制丸過(guò)程(包括干粉混合、軟材制備、擠出滾圓及應(yīng)用舉例)進(jìn)行了系統(tǒng)而深入地研究，并著重分析了MCC在其中的作用和影響。 “干粉混合”應(yīng)用過(guò)程分析技術(shù)(Process analytical technology，PAT)在線檢測(cè)微晶纖維素(MCC)/乳糖兩組分干粉混合狀態(tài)，借助多元數(shù)據(jù)分析手段對(duì)獲得的NIR光譜數(shù)據(jù)進(jìn)行定性分析和定量預(yù)測(cè)，比

2、較ComprecelM101/乳糖與M102/乳糖的混合終點(diǎn)及混合均勻度。實(shí)驗(yàn)中選擇MCC的近紅外(NIR)光譜特征峰對(duì)應(yīng)波長(zhǎng)1904nm作為在線檢測(cè)波長(zhǎng)，結(jié)果表明M101/乳糖與M102/乳糖相比達(dá)到均勻混合的速度更慢，MCC在兩組分中含量越大(10％-50％范圍內(nèi))，到達(dá)混合終點(diǎn)的時(shí)間越長(zhǎng)。相關(guān)性研究顯示，M101/乳糖的混合終點(diǎn)與M101在混合物中的含量呈顯著正相關(guān)，而M102/乳糖的混合終點(diǎn)則與其混合均勻度呈顯著負(fù)相關(guān)，以上結(jié)論

3、均可通過(guò)兩種MCC的粒徑和流動(dòng)性的差別來(lái)解釋。對(duì)30％MCC/乳糖混合的取樣分析進(jìn)一步驗(yàn)證了NIR在線檢測(cè)結(jié)果，并揭示出兩組分的實(shí)際混合行為。結(jié)果表明，此在線檢測(cè)方法準(zhǔn)確可靠，可在線監(jiān)控混合終點(diǎn)。 為消除來(lái)源不同對(duì)MCC性質(zhì)造成的影響，本研究使用同批制備的七個(gè)粒徑級(jí)的MCC-A～F和M101，分別對(duì)其粉體性質(zhì)及軟材流變學(xué)性質(zhì)進(jìn)行了考察。結(jié)果表明，粒徑對(duì)于MCC粉末的絕大部分性質(zhì)都有影響。隨著MCC粒徑的減小，粒度分布、密度和結(jié)晶

4、度增大，可壓性及流動(dòng)性降低，粉體學(xué)和形態(tài)學(xué)性質(zhì)也存在一定的變化規(guī)律。流變學(xué)研究中發(fā)現(xiàn)，七種MCC達(dá)到最大扭力的加液量相近，MCC-E的最大扭力顯著低于其他MCC，而M101和MCC-F的最大扭力則顯著高于其他MCC。統(tǒng)計(jì)分析顯示最大扭力與高壓體積和比表面積具有顯著相關(guān)性，并且本研究首次證明了小孔洞對(duì)成球性輔料MCC應(yīng)用的影響。 將上述一系列同源MCC/乳糖(3：7)混合物應(yīng)用擠出滾圓方法制備微丸，測(cè)定微丸的相關(guān)性質(zhì)，并結(jié)合統(tǒng)計(jì)分

5、析方法進(jìn)行相關(guān)性考察。研究發(fā)現(xiàn)MCC的擠出滾圓行為(W710μm、Ws)受其物理性質(zhì)影響顯著；微丸的粒度分布、粉碎強(qiáng)度、脆碎度和形狀均與最大扭力(及MCC粉末的相關(guān)性質(zhì))具有顯著相關(guān)性，最大扭力越大，獲得的微丸粒度分布越窄，微丸的硬度越大，且越趨近于球形。此外，MCC在處方中的含量和需水量對(duì)微丸性質(zhì)都有一定的影響。 本文初步研制了pH、時(shí)間及酶依賴型結(jié)腸定位包衣微丸，采用擠出滾圓法制備含5-氨基水楊酸(5-ASA)和果膠鈣的丸芯

6、，確定果膠鈣在處方中的最佳含量為18％(w/w)。將5-ASA果膠鈣丸芯由內(nèi)至外分別包裹溶脹層、乙基纖維素(EC)層和腸溶衣層，包衣微丸的體外釋藥曲線表明，溶脹層與EC層的增重對(duì)微丸中藥物的釋放行為影響顯著，最佳增重分別為12％和10％(w/w)。體外釋放曲線表明，此包衣微丸的環(huán)境適應(yīng)強(qiáng)，能夠?qū)崿F(xiàn)藥物的結(jié)腸定位釋放。 不同于對(duì)某一藥物及其制劑的開(kāi)發(fā)研制，本研究屬于處方前基礎(chǔ)研究，通過(guò)對(duì)擠出滾圓法制備微丸的工藝全過(guò)程進(jìn)行深入地理解