巨噬細胞在艾滋病-癡呆復合征中調控星形細胞CXCL8和CXCL12的研究.pdf

1、趨化因子和細胞因子是細胞間的信號傳遞分子，在協(xié)調免疫反應、免疫系統(tǒng)與神經系統(tǒng)的交流中起著關鍵的作用。因此，趨化因子和細胞因子的失調會導致一些中樞神經系統(tǒng)(CNS)的病變，例如人類免疫缺陷病毒Ⅰ型(HIV-1)引起的癡呆(HIV-1associateddementia，HAD)也稱艾滋病-癡呆復合征(AIDSassociateddementia)，而在HAD中作為主要靶細胞并介導神經元損傷的是HIV-1感染和活化的巨噬細胞。 巨噬

2、細胞是HIV-1病毒感染的靶細胞之一。HIV-1病毒可以在巨噬細胞中大量復制，感染的巨噬細胞攜帶HIV-1病毒在體內遷移，使巨噬細胞成為HIV-1病毒載體和潛在的病毒庫，并合成分泌多種細胞因子和趨化因子，引起細胞過度活化、組織損傷及其他艾滋病并發(fā)癥如HAD。白細胞介素8(Interleukin8，IL-8，CXCL8，CXCR1andCXCR2的配體)是一個重要的CXC趨化因子，在HAD中介導炎癥反應及組織損傷，然而疾病過程中調控CXC

3、L8產生的機制至今仍不完全清楚。此外，基質細胞衍生因子-1(stromalcell-deriredfactor1，趨化因子和細胞因子是細胞間的信號傳遞分子，在協(xié)調免疫反應、免疫系統(tǒng)與神經系統(tǒng)的交流中起著關鍵的作用。因此，趨化因子和細胞因子的失調會導致一些中樞神經系統(tǒng)(CNS)的病變，例如人類免疫缺陷病毒Ⅰ型(HIV-1)引起的癡呆(HIV-1associateddementia，HAD)也稱艾滋病-癡呆復合征(AIDSassociate

4、ddementia)，而在HAD中作為主要靶細胞并介導神經元損傷的是HIV-1感染和活化的巨噬細胞。 巨噬細胞是HIV-1病毒感染的靶細胞之一。HIV-1病毒可以在巨噬細胞中大量復制，感染的巨噬細胞攜帶HIV-1病毒在體內遷移，使巨噬細胞成為HIV-1病毒載體和潛在的病毒庫，并合成分泌多種細胞因子和趨化因子，引起細胞過度活化、組織損傷及其他艾滋病并發(fā)癥如HAD。白細胞介素8(Interleukin8，IL-8，CXCL8，CXC

5、R1andCXCR2的配體)是一個重要的CXC趨化因子，在HAD中介導炎癥反應及組織損傷，然而疾病過程中調控CXCL8產生的機制至今仍不完全清楚。此外，基質細胞衍生因子-1(stromalcell-deriredfactor1，CXCL12，CXCR4的配體)是另一個重要的CXC趨化因子。CXCL12在神經系統(tǒng)及免疫系統(tǒng)的發(fā)育中占有重要地位，已經證實其受體CXCR4作為HIV-1感染的共受體，在HAD的神經損傷中舉足輕重，而關于CXCL

6、12產生的來源及調控機制尚不清楚。在本研究中我們探討了HAD中HIV-1感染并活化的巨噬細胞在調節(jié)星形膠質細胞產生CXCL8及CXCL12中的作用及調控機制。 我們的研究結果顯示HAD病人腦脊液中CXCL8和CXCL12的水平比沒有神經損傷的HIV-1陽性病人要高。免疫激活的或HIV-1感染的人單核細胞來源的巨噬細胞(MonocytesDerivedMacrophages，MDM)條件培養(yǎng)基(MCM)能夠誘導人星形膠質細胞產生C

7、XCL8和CXCL12。CXCL8的產生依賴于病毒感染后巨噬細胞產生的IL-1β和TNF-α，p38、ERK1/2和JNK拮抗劑能減少MCM誘導的人星形膠質細胞產生的CXCL8。用依賴于雙鏈RNA的蛋白激酶(PKR)抑制劑處理人星形膠質細胞則可以完全阻斷星形膠質細胞產生的CXCL8。而CXCL12的生成依賴于病毒感染/免疫激活后巨噬細胞產生的IL-1β，并可以被IL-1β受體拮抗劑(IL-1Ra)拮抗。在患有HIV-1腦炎(HIVE)的

8、嚴重聯(lián)合免疫缺陷鼠(severecombinedimmunodeficient，SCID)中同樣發(fā)現(xiàn)了CXCL12的mRNA水平和蛋白水平的顯著增高，該增高同IL-1βCXCL12，CXCR4的配體)是另一個重要的CXC趨化因子。CXCL12在神經系統(tǒng)及免疫系統(tǒng)的發(fā)育中占有重要地位，已經證實其受體CXCR4作為HIV-1感染的共受體，在HAD的神經損傷中舉足輕重，而關于CXCL12產生的來源及調控機制尚不清楚。在本研究中我們探討了HAD

9、中HIV-1感染并活化的巨噬細胞在調節(jié)星形膠質細胞產生CXCL8及CXCL12中的作用及調控機制。 我們的研究結果顯示HAD病人腦脊液中CXCL8和CXCL12的水平比沒有神經損傷的HIV-1陽性病人要高。免疫激活的或HIV-1感染的人單核細胞來源的巨噬細胞(MonocytesDerivedMacrophages，MDM)條件培養(yǎng)基(MCM)能夠誘導人星形膠質細胞產生CXCL8和CXCL12。CXCL8的產生依賴于病毒感染后巨噬

10、細胞產生的IL-1β和TNF-α，p38、ERK1/2和JNK拮抗劑能減少MCM誘導的人星形膠質細胞產生的CXCL8。用依賴于雙鏈RNA的蛋白激酶(PKR)抑制劑處理人星形膠質細胞則可以完全阻斷星形膠質細胞產生的CXCL8。而CXCL12的生成依賴于病毒感染/免疫激活后巨噬細胞產生的IL-1β，并可以被IL-1β受體拮抗劑(IL-1Ra)拮抗。在患有HIV-1腦炎(HIVE)的嚴重聯(lián)合免疫缺陷鼠(severecombinedimmuno

11、deficient，SCID)中同樣發(fā)現(xiàn)了CXCL12的mRNA水平和蛋白水平的顯著增高，該增高同IL-1βmRNA表達的增高密切相關。本研究闡明了HAD病理機制中HIV-1感染或免疫活化的巨噬細胞產生的IL-1β和TNF-α誘導星形膠質細胞產生CXCL8，其中IL-1β也可以誘導CXCL12的生成。p38，JNK，ERK1/2和PKR信號通路參與了星形膠質細胞產生CXCL8，并以此介導HAD發(fā)生過程中的中樞神經系統(tǒng)的炎癥反應。本研究結

12、果能夠幫助我們進一步理解HIV-1感染的巨噬細胞的病理變化機制，為如何減少感染巨噬細胞介導的炎癥反應及組織損傷尋找新的靶向分子奠定基礎，具有重要的生物學意義，并同時為HAD的研究及治療拓展新的思路。 mRNA表達的增高密切相關。本研究闡明了HAD病理機制中HIV-1感染或免疫活化的巨噬細胞產生的IL-1β和TNF-α誘導星形膠質細胞產生CXCL8，其中IL-1β也可以誘導CXCL12的生成。p38，JNK，ERK1/2和PKR信