PKB抑制劑的設計合成、生物活性篩選及紫杉醇的合成研究.pdf

1、蛋白激酶B(protein kinase B，PKB)是一種絲/蘇氨酸蛋白激酶，屬于AGC超家族。PKB有三種異構體，彼此間氨基酸序列同源性達80％以上。作為磷脂酰肌醇-3-激酶(phosphoinositide3 kinase)信號傳導途徑中的關鍵蛋白，PKB在調節(jié)細胞存活、生長和增殖等方面發(fā)揮重要作用。PKB是一新的、良好的抗腫瘤藥物靶點，以PKB為靶點的藥物開發(fā)已成為當前研究的熱點。
　　 本論文構建了98個已知PKBβ抑

2、制劑的層次聚類樹和化學空間圖，設計了三類化合物庫結構。在溶液中合成了58個2，4-二氨基-6-芳基-1，3，5-三嗪類衍生物；以醛基樹脂為載體，采用樹脂捕獲-釋放(resin capture-release)技術固相合成了24個2，4-二氨基-6-芳基-1，3，5-三嗪類衍生物；以及在溶液中合成了35個三唑并吡嗪類和氰基苯并咪唑類雜環(huán)化合物。所合成的大部分化合物都已用于抗癌藥物的活性篩選。細胞毒篩選發(fā)現(xiàn)，2，4-二氨基-6-芳基-1，3

3、，5-三嗪類衍生物對所選的人癌細胞株具有廣譜的抗增殖活性。其中5個化舍物對所選人癌細胞株的細胞毒活性都要強于陽性對照抗肺癌新藥IRESSA。對人前列腺癌PC-3細胞和白血病K562細胞毒活性最好的化合物為2.83，其IC50分別為1.01和2.23μM；對人肺癌A549細胞毒活性最好的化合物為2.26，其IC50為1.99μM。構效關系研究表明，1，3，5-三嗪的2位取代對其抗腫瘤活性有較大的影響。目前，其中的一些化合物已被用于進一步的