二氮雜芳基馬來酰亞胺類化合物的設計、合成和生物活性研究.pdf

1、惡性腫瘤嚴重威脅人類健康，已逐漸取代心腦血管疾病成為全球頭號殺手。目前臨床上常用的抗腫瘤藥物普遍存在對實體瘤療效較差、毒副作用大、容易產生多藥耐藥性等缺點。因此，研究療效好，副作用小的抗腫瘤藥物仍然是新藥研究的熱點之一。
　　 抗腫瘤藥物的作用靶點有許多，如拓撲異構酶I，蛋白激酶C和細胞周期蛋白依賴性激酶等。蛋白激酶C(PKC)是一大類磷脂依賴的絲/蘇氨酸激酶，它在細胞的增殖調控、惡性轉化以及癌變過程中起重要作用，是抗腫瘤藥物設

2、計的一個重要靶點。目前已有多個PKC抑制劑如UCN-01，CGP41251和Enzastaurin作為抗腫瘤藥物已進入臨床試驗。據文獻報道，雙吲哚馬來酰亞胺類化合物具有顯著的PKC抑制活性。為了獲得具有更強的PKC抑制活性和抗腫瘤活性的新化合物，本文以雙吲哚馬來酰亞胺類化合物為先導化合物，對其進行結構改造，共合成了四類86個具有全新結構的二氮雜芳基馬來酰亞胺類化合物，其中包括51個7.氮雜吲唑，吲哚馬來酰亞胺類化合物，17個4-氮雜吲哚

3、-吲哚-馬來酰亞胺類化合物，8個3-(吡咯-3-基)-4-芳基馬來酰亞胺類化合物和10個3-氯-4-吲哚馬來酰亞胺類化合物，并對它們進行了體外抗腫瘤活性篩選。結果表明，7-氮雜吲唑-吲哚-馬來酰亞胺類化合物和3-氯-4-吲哚馬來酰亞胺類化合物與4-氮雜吲哚-吲哚-馬來酰亞胺類化合物和3-(吡咯-3-基)-4-芳基馬來酰亞胺類化合物相比顯示了較強的抗腫瘤活性。進而我們選擇了部分代表性的化合物進行了初步的抗腫瘤機制的研究，結果表明：受試的大

4、部分化合物顯示了中等強度的PKC抑制活性，但活性順序與它們的抗腫瘤活性并不一致，說明化合物除了PKC抑制作用，可能存在著其它作用機制。對代表性化合物a-14的進一步研究表明，促進腫瘤細胞的凋亡是其具有抗腫瘤活性的另一作用機制。
　　 糖原合成酶-βp(GSK-3β)是雙吲哚馬來酰亞胺類化合物的另一個重要的作用靶點。GSK-3p在非胰島素依賴型糖尿病(NIDDM)中，其活性會異常升高，從而抑制細胞糖原合成酶活性，降低細胞糖原合成水

5、平。GSK-3β在阿爾茨海默爾氏病中，會導致Tau蛋白過度磷酸化，引起神經元纖維纏結。GSK-3β抑制劑對糖尿病和阿爾茨海默爾氏病(AD)的治療都有重要的價值。本文對前期合成的部分二氮雜芳基馬來酰亞胺類化合物進行了GSK-3p抑制活性的測試，并根據初步的構效關系進一步設計合成了16個結構全新的二氮雜芳基馬來酰亞胺類化合物。結果表明，7-氮雜吲唑-吲哚-馬來酰亞胺類化合物，4-氮雜吲哚-吲哚-馬來酰亞胺類化合物和3-(吡咯-3-基)-4-