EGFR過表達對子宮內(nèi)膜癌細胞上皮間質轉化的影響.pdf

1、上海交通大學碩士學位論文 - 1 - 緒 論 緒 論 子宮內(nèi)膜癌是原發(fā)于子宮內(nèi)膜的一組上皮性惡性腫瘤，據(jù)統(tǒng)計每年發(fā)病率約15/10萬~20/10萬 [1]。其中影響患者預后的主要因素是出現(xiàn)局部復發(fā)及遠處轉移 [2]。近年來的研究表明 [3、4]， EMT在腫瘤的原位侵襲及遠處轉移中起了至關重要的作用。這種轉化可使腫瘤細胞之間粘附性減弱，運動能力增強，在一系列信號分子及轉錄調節(jié)因子的控制下，幫助腫瘤細胞向周圍組織滲入或向遠處轉移。

2、EMT這一概念最早是Greenberg和Hay在1982年提出的 [5]，他們在研究中發(fā)現(xiàn)晶狀體上皮細胞在膠原凝膠中可以形成偽足，轉變?yōu)殚g質細胞樣形態(tài)。EMT的提出是對傳統(tǒng)化生概念的挑戰(zhàn)，在傳統(tǒng)意義上一種分化成熟的細胞受慢性刺激的作用可轉化為另一種分化成熟的細胞,通常只發(fā)生在同源上皮細胞之間或間質細胞之間,一般認為上皮細胞和間質細胞之間不能相互轉化,但是EMT是跨越同源細胞之間的轉化,即上皮細胞和間質細胞之間發(fā)生了相互轉化。 EMT轉化

3、具體包括三個方面： （1）典型的上皮細胞形態(tài)在上皮間質轉化后發(fā)生了明顯改變，極性喪失，呈現(xiàn)梭形、紡錘樣細胞形態(tài)，細胞間隙增寬，說明細胞粘附性下降，運動能力增強；（2）EMT過程中細胞上皮表型如：E-cadherin、catenin的表達量將減少 [6]； （3）EMT過程中細胞將獲得間質細胞的特性，即間質表型如： N-cadherin、Vimentin的表達量會升高 [7]。 E-cadherin是細胞粘附分子家族中的一員，是鈣離子依

4、賴性跨膜糖蛋白分子之一。其胞內(nèi)區(qū)通過與β-catenin和γ-catenin結合，再與α-catenin相連，形成連環(huán)蛋白復合體后直接連接到肌動蛋白細胞骨架上,維持細胞間粘附的穩(wěn)定性。 E-cadherin的缺失是EMT的典型特征 [6]，其表達下調會導致同源細胞間粘附力下降，有利于細胞脫離原處向周圍侵襲或向遠處轉移。 Bebren等 [8]報道， 當E-cadherin被特異性抗體阻斷后，無浸潤力的細胞將重新獲得浸潤特性，故認為E-c

5、adherin丟失是惡性表型進展的關鍵步驟。另外，在動物模型實驗中 [9]E-cadherin丟失本身就可引起腺瘤向腺癌的轉化，上海交通大學碩士學位論文 - 3 - 表達量少。在子宮內(nèi)膜病變的研究中我們觀察到 [19]，早期病變時子宮內(nèi)膜細胞就已經(jīng)失去了縫隙連接介導的細胞間通訊，而子宮內(nèi)膜癌組織中存在CpG島甲基化的地方， 有直接抑制子宮內(nèi)膜癌細胞縫隙連接的現(xiàn)象， 同時伴隨E-cadherin的表達量減少。另外，間質標志物在子宮內(nèi)膜癌組

6、織中的研究 [20]則提示：正常子宮內(nèi)膜組織中N-cadherin的表達量明顯低于子宮內(nèi)膜癌組織中的表達量，且N-cadherin表達異常程度也是決定子宮內(nèi)膜癌預后的重要因素之一。 目前的研究顯示子宮內(nèi)膜癌組織發(fā)生EMT多通過以下幾種信號通路途徑：WNT/β-catenin途徑 [21、 22、 23]、 P13K/AKT/NF-κB途徑 [24、 25]、 RAS/MAPK/Snail途徑 [26、27]、TGF-β/SMAD途徑[2

7、8、29]等，一旦信號通路被異常激活，信號轉導途徑將發(fā)生級聯(lián)反應，將信號轉入細胞內(nèi)，活化轉錄調控因子，最終導致腫瘤細胞獲得侵襲及轉移能力。 曾有研究 [30]通過高表達EGFR使子宮內(nèi)膜癌細胞內(nèi)MAPK信號通路異?；罨?，降低了腫瘤細胞對孕激素的敏感性使其產(chǎn)生耐藥，并增強了腫瘤細胞的侵襲能力導致患者預后不良。但這些現(xiàn)象是否是因為EGFR過表達激活MAPK通路引起上皮間質轉化導致的，尚無相關報道。本研究將分析不同侵襲能力的子宮內(nèi)膜癌細胞株及