瘦素和血管內(nèi)皮生長因子在卵巢子宮內(nèi)膜異位癥發(fā)病機(jī)制中的研究.pdf

1、子宮內(nèi)膜異位癥(Endometriosis，簡稱內(nèi)異癥)是一種婦科常見病，發(fā)病率近年來有明顯增高趨勢，估計(jì)有20％的生育年齡婦女患有此病。內(nèi)異癥雖為良性病變，但具有類似惡性腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和種植生長能力，臨床治療效果不理想。異位內(nèi)膜常見的種植部位是盆腔臟器和腹膜，其中以侵犯卵巢者最常見。發(fā)病機(jī)制目前尚未明確，大多數(shù)學(xué)者還是支持Sampson學(xué)說，即子宮內(nèi)膜種植學(xué)說。逆流內(nèi)膜細(xì)胞的粘附、侵襲生長的關(guān)鍵是逆流內(nèi)膜局部和周圍組織的血管生成增加。因

2、此有些學(xué)者認(rèn)為新生血管形成已成為內(nèi)異癥的一個新的病因?qū)W說。 在子宮內(nèi)膜異位癥有關(guān)新生血管形成的病因?qū)W研究中，目前國內(nèi)外陸續(xù)報(bào)道的血管生成因子有血管內(nèi)皮生長因子(Vascularendothelialgrowthfactor，VEGF)、白細(xì)胞介素-8(interleukin-8，IL-8)、堿性成纖維生長因子(acidicandbasicfibroblastgrowthfactors，F(xiàn)GF-β)、血小板衍化內(nèi)皮細(xì)胞生長因子(p

3、latelet-derivedendothelialcellgrowthfactor，PDECGF)、轉(zhuǎn)化生長因子-α、β(transforminggrowthfactors-αand-β，TGFαβ)，腫瘤壞死因子-α(Tumournecrosisfactorα，TNF-α)等。VEGF在內(nèi)異癥中的研究報(bào)道較多，其促血管生成作用被認(rèn)為是內(nèi)異癥發(fā)生發(fā)展的一個重要環(huán)節(jié)。近年來有學(xué)者提出瘦素的促血管生成功能也可能在內(nèi)異癥的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮作用

4、。 學(xué)者M(jìn)eng-Hsing等研究表明瘦素在子宮內(nèi)膜異位癥異位內(nèi)膜中瘦素mRNA和瘦素蛋白高于對照組，4例在位內(nèi)膜中未檢測到瘦素mRNA和瘦素蛋白，認(rèn)為瘦素在異位內(nèi)膜、在位內(nèi)膜分布的差異可能與盆腔內(nèi)異癥病灶的發(fā)展有關(guān)。但瘦素在卵巢內(nèi)異癥異位內(nèi)膜中的定位表達(dá)，在位子宮內(nèi)膜較多樣本量的研究及異位內(nèi)膜中的表達(dá)與疾病分期的相關(guān)性報(bào)道較少。多數(shù)報(bào)道認(rèn)為異位內(nèi)膜組織中VEGF的過度表達(dá)可能參與異位內(nèi)膜的血管生成過程，與卵巢內(nèi)異癥的發(fā)生發(fā)展密

5、切相關(guān)，在位內(nèi)膜中VEGF的表達(dá)升高可能是發(fā)生內(nèi)異癥的決定因素之一，但在位內(nèi)膜中VEGF的表達(dá)是否有周期性改變存在一定分歧。有學(xué)者研究認(rèn)為瘦素的促血管生成作用可能通過促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞分泌VEGF而實(shí)現(xiàn)。而有關(guān)卵巢內(nèi)異癥中瘦素，VEGF兩者作用有無相關(guān)性的報(bào)道較少。 研究目的 收集經(jīng)病理確診的卵巢子宮內(nèi)膜異位癥患者的異位內(nèi)膜、在位內(nèi)膜及對照組的正常內(nèi)膜組織，通過免疫組化方法測定瘦素、VEGF在異位內(nèi)膜、在位內(nèi)膜及對照組內(nèi)膜的表

6、達(dá)情況，探討瘦素、VEGF在卵巢內(nèi)異癥的發(fā)病機(jī)制方面所起的作用；初步推論瘦素、VEGF兩者在卵巢內(nèi)異癥的血管形成方面有無相關(guān)性；并研究異位內(nèi)膜中瘦素、VEGF的表達(dá)與子宮內(nèi)膜異位癥分期的關(guān)系；為進(jìn)一步闡明卵巢子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)病機(jī)理及尋求有效的臨床治療提供理論依據(jù)。 材料和方法 1.標(biāo)本來源 2004年12月-2005年11月期間在我院住院手術(shù)經(jīng)病理確診的卵巢子宮內(nèi)膜異位癥患者共36例納入實(shí)驗(yàn)組。其中異位內(nèi)膜組3

7、6例，取得在位子宮內(nèi)膜的22例為在位內(nèi)膜組。 同期在我院因漿膜下或肌壁間子宮肌瘤行全子宮切除術(shù)的子宮內(nèi)膜正常的20例非內(nèi)異癥患者為對照組。 實(shí)驗(yàn)組與對照組患者為月經(jīng)規(guī)律、近3個月未用過激素類藥物，且均排除糖尿病、高血壓、心臟病、肥胖、子宮內(nèi)膜癌、子宮腺肌病及多囊卵巢綜合癥(PCOS)等疾病的生育年齡婦女。 2.實(shí)驗(yàn)方法 根據(jù)術(shù)中所見，依據(jù)1985年美國生育學(xué)會(AmericanFertilitySocie

8、ty，AFS)提出的“修正子宮內(nèi)膜異位癥分期法”(RevisedAmericanFertilitySociety，r-AFS)評分標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行術(shù)中分期，同時(shí)對卵巢囊腫的直徑進(jìn)行測量。 手術(shù)中取得臨床診斷為卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫的囊壁、在位內(nèi)膜組織及對照組子宮內(nèi)膜組織，均以10％福爾馬林固定，石蠟包埋，切成厚4μm片，行組織學(xué)檢查。HE染色后顯微鏡下確診系卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫，并見到完整的腺體及間質(zhì)細(xì)胞者入選為實(shí)驗(yàn)組。并鏡下觀察在位內(nèi)膜

9、及對照組子宮內(nèi)膜組織，確定系增生期或分泌期。 將入選異位內(nèi)膜、在位內(nèi)膜及對照內(nèi)膜的石蠟標(biāo)本，切成厚4μm片，均通過免疫組化(Streptavidin-Peroxidase，SP)方法測定瘦素、VEGF的表達(dá)情況。 3.統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 數(shù)據(jù)分析采用SPSS11.0統(tǒng)計(jì)軟件包進(jìn)行：(1)計(jì)量資料行t檢驗(yàn)。 (2)計(jì)數(shù)資料采用秩和檢驗(yàn)。 (3)瘦素和VEGF表達(dá)之間的相關(guān)性行Spearman相關(guān)性分析。P＜

10、0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 結(jié)果 1.卵巢內(nèi)異癥異位內(nèi)膜組、在位內(nèi)膜組及對照組三組之間，年齡與體重指數(shù)經(jīng)比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。卵巢內(nèi)異癥Ⅲ～Ⅳ期患者與Ⅰ～Ⅱ期患者之間年齡與體重指數(shù)經(jīng)比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。 2.瘦素在卵巢內(nèi)異癥異位內(nèi)膜腺上皮細(xì)胞和間質(zhì)細(xì)胞的胞漿中均有表達(dá)，在在位內(nèi)膜及對照組內(nèi)膜中主要表達(dá)于腺上皮細(xì)胞的胞漿中。腺上皮細(xì)胞中：異位內(nèi)膜組、在位內(nèi)膜組的表達(dá)高于對照組

11、內(nèi)膜；異位內(nèi)膜組表達(dá)高于在位內(nèi)膜組(P＜0.05)。間質(zhì)細(xì)胞中：異位內(nèi)膜組高于在位內(nèi)膜組、對照組內(nèi)膜(P＜0.05)；在位內(nèi)膜組與對照組內(nèi)膜之間的表達(dá)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。 3.VEGF在卵巢內(nèi)異癥異位內(nèi)膜、在位內(nèi)膜及對照組內(nèi)膜的表達(dá)均集中在腺上皮細(xì)胞的胞漿中。腺上皮細(xì)胞中：異位內(nèi)膜組、在位內(nèi)膜組的表達(dá)高于對照組內(nèi)膜；異位內(nèi)膜組表達(dá)高于在位內(nèi)膜組(P＜0.05)。間質(zhì)細(xì)胞中：異位內(nèi)膜組高于對照組內(nèi)膜(P＜0.05)；

12、異位內(nèi)膜組與在位內(nèi)膜組、在位內(nèi)膜組與對照組內(nèi)膜進(jìn)行比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。 4.瘦素、VEGF在卵巢內(nèi)異癥Ⅲ～Ⅳ期患者在位內(nèi)膜及對照組內(nèi)膜腺上皮細(xì)胞的增生期與分泌期均有表達(dá)。其中分泌期中陽性及強(qiáng)陽性表達(dá)率高于增生期，但是比較兩組分泌期與增生期的表達(dá)，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。 5.卵巢內(nèi)異癥異位內(nèi)膜中的瘦素與VEGF表達(dá)：在腺上皮細(xì)胞中的相關(guān)系數(shù)r1=0.856；間質(zhì)細(xì)胞中的相關(guān)系數(shù)r2=0.8

13、53(P均＜0.001)。卵巢內(nèi)異癥在位內(nèi)膜中的瘦素與VEGF表達(dá)：在腺上皮細(xì)胞中的相關(guān)系數(shù)r3=0.853；間質(zhì)細(xì)胞中的相關(guān)系數(shù)r4=0.866(P均＜0.001)。 6.瘦素、VEGF在卵巢內(nèi)異癥異位內(nèi)膜腺上皮細(xì)胞中的表達(dá)，Ⅲ～Ⅳ期患者高于Ⅰ～Ⅱ期患者(P＜0.05)。瘦素在異位內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞中的表達(dá)，Ⅲ～Ⅳ期患者高于Ⅰ～Ⅱ期患者(P＜0.05)。VEGF在異位內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞中的表達(dá)，Ⅲ～Ⅳ期患者與Ⅰ～Ⅱ期患者差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(

14、P＞0.05)。 結(jié)論 1.高表達(dá)瘦素、VEGF的子宮內(nèi)膜，發(fā)生經(jīng)血逆流后，容易在異位種植，從而導(dǎo)致卵巢子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)生。 2.異位內(nèi)膜中瘦素、VEGF的高表達(dá)，使已發(fā)生的異位種植病灶進(jìn)一步生長，從而促進(jìn)了卵巢子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)展。 3.瘦素、VEGF的正相關(guān)表達(dá)，提示：在卵巢子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)病機(jī)制中，瘦素可能通過促進(jìn)VEGF分泌而發(fā)揮促血管生成作用。 4.異位內(nèi)膜中瘦素、VEGF的表達(dá)隨卵