羥甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑抗心室重塑作用及其機制的研究.pdf

1、第一部分氟伐他汀對心肌梗死大鼠左室重塑和功能的影響 目的:探討羥甲基戊二酰輔酶A(HMGCoA)還原酶抑制劑氟伐他汀對急性心肌梗死(AMI)大鼠左室結構和功能的影響。 方法:雌性SD大鼠AMI術后6h隨機分為：①AMI對照組；②氟伐他汀組；另設：③假手術組.直接灌胃給藥8周后行高頻多普勒超聲、血流動力學、心臟重塑指標測定。 結果:與假手術組相比，心肌梗死對照組左室舒張末期內徑(LVEDD)、左室舒張末期容積(LV

2、EDV)、E峰、E峰減速度、E/A、左室舒張末壓(LVEDP)、左、右心室心肌肥厚指數均明顯增加(P＜0.01)，左室短軸縮短率(FS)和射血分數(EF)顯著降低(P＜0.01)。與心肌梗死對照組相比，氟伐他汀組的LVEDD、LVEDV、E峰、E峰減速度、E/A、LVEDP和左、右心室心肌肥厚指數均顯著降低或減少(P＜0.01)，FS和EF顯著升高(P＜0.01)。 結論:氟伐他汀能抑制大鼠AMI后左室重塑，改善血流動力學異常和

3、左室功能。 第二部分氟伐他汀抗心室重塑作用機制研究第一節(jié)氟伐他汀對心肌梗死大鼠左室心肌肌球蛋白重鏈及膠原重建的影響 目的:觀察羥甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑氟伐他汀對大鼠急性心肌梗死(AMI)后肌球蛋白重鏈(α、βMHC)基因轉錄mRNA表達及膠原重建的影響，研究他汀類抗心室重塑的可能機制。 方法:雌性SD大鼠AMI術后6h隨機分為：①AMI對照組；②氟伐他汀組；③假手術組。直接灌胃給藥8周后采用逆轉錄

4、聚合酶鏈反應(RT-PCR)檢測定左室心肌α、βMHC的mRNA的表達、采用免疫組化方法檢測非梗死區(qū)膠原容積分數(CVF)及Ⅰ/Ⅲ膠原比值。 結果:AMI組βMHCmRNA、非梗死區(qū)CVF及Ⅰ/Ⅲ膠原比值明顯高于假手術組，αMHCmRNA顯著低于假手術組。氟伐他汀組的βMHCmRNA、非梗死區(qū)CVF及Ⅰ/Ⅲ膠原比值明顯低于AMI組，αMHCmRNA顯著高于AMI組。 結論:氟伐他汀對心梗后肌球蛋白鏈基因mRNA表達及膠原

5、重建可產生有益的影響。這可能是其抗心室重塑、改善左心功能的機制之一。 第二節(jié)氟伐他汀對心肌梗死后心衰大鼠氧化應激狀態(tài)的影響 目的:觀察羥甲基戊二酰輔酶A(HMGCoA)還原酶抑制劑氟伐他汀在心梗后慢性重塑過程中的抗氧化應激作用，研究氟伐他汀在缺血性心衰中的保護機制 方法:雌性SD大鼠急性心肌梗死(AMI)術后6h隨機分為：(1)AMI對照組；(2)氟伐他汀組；另設：(3)假手術組。直接灌胃給藥8周后采用

6、比色法測定心肌總抗氧化能力(TAOC)和丙二醛(MDA)。 結果:與假手術組相比，AMI組左室MDA顯著增加，TAOC均顯著降低(P＜0.01)。與AMI組相比，氟伐他汀組的MDA顯著降低，TAOC顯著升高(P＜0.01)。 結論:氟伐他汀具有自由基清除活性，它在缺血性心臟病心衰中的保護作用可能部分通過阻斷心衰是氧化應激狀態(tài)下的惡性循環(huán)有關。 第三節(jié)氟伐他汀對心肌梗死大鼠左室心肌IL-1β及TGF-β1

7、表達的影響 目的:觀察羥甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑氟伐他汀對急性心肌梗死后心衰大鼠白介素-1β(IL-1β)及轉化生長因子β1(TGF-β1)表達變化的影響，研究氟伐他汀抗心室重塑的可能機制。 方法:雌性SD大鼠急性心肌梗死(AMI)術后6h隨機分為：①AMI對照組；②氟伐他汀組；③假手術組。直接灌胃給藥8周后采用逆轉錄聚合酶鏈反應檢測左室心肌IL-1βmRNA的表達，采用Western印跡技術檢測左

8、室心肌TGF-β1蛋白含量。 結果:與假手術組相比，AMI組左室心肌IL-1βmRNA及TGF-β1蛋白均顯著增加(P均＜0.01)，與AMI組相比，氟伐他汀組的IL-1βmRNA及TGF-β1顯著降低(P均＜0.05～0.01) 結論:細胞因子在心梗后的慢性重塑過程中發(fā)揮重要作用。下調IL-1β及TGF-β1的表達，改善炎癥反應可能是氟伐他汀抑制心室重塑，延緩心衰進展的又一重要機制 第三部分氟伐他汀與

9、氯沙坦合用防治大鼠心肌梗死左室重塑的對比 目的:對比氟伐他汀、氯沙坦及其合用對大鼠急性心肌梗死(AMI)左室重塑的影響，研究氟伐他汀與氯沙坦合用能否發(fā)揮補充和/或協同效應。 方法:SD大鼠AMI術后6h隨機分為：①AMI對照組；②氟伐他汀組；③氯沙坦組；④氟伐他汀和氯沙坦合用組；另設假手術組.直接灌胃給藥8周后行高頻多普勒超聲、血流動力學、心臟重塑指標及左心室心肌肌球蛋白重鏈(α、βMHC)的mRNA表達的測定。

10、結果:與假手術組相比，AMI組左室舒張末期內徑(LVEDd)、左室舒張末期容積(LVEDV)、E峰、E峰減速度、E/A、左室舒張末壓(LVEDP)、左、右心室心肌肥厚指數、非梗死區(qū)膠原容積分數和βMHCmRNA均明顯增加，左室短軸速短率(FS)、射血分數(EF)和αMHCmRNA降低。與AMI組相比，氟伐他汀、氯沙坦及其合用三組不同程度地改善心功能指標。與兩藥單用相比，合用組的βMHCmRNA減少，αMHCmRNA、FS及EF顯著增加。