CDK2抑制劑結(jié)合機(jī)理的計(jì)算機(jī)研究.pdf

1、蛋白質(zhì)激酶家族在人體的許多生命過(guò)程中都發(fā)揮著十分重要的作用，已成為僅次于G偶聯(lián)蛋白受體的第二大類藥物靶點(diǎn)。而此家族中的細(xì)胞周期素依賴性激酶(Cyclin-dependent kinase，CDK)家族在細(xì)胞周期過(guò)程中的作用尤為重要。CDK2更是由于其與癌癥的密切關(guān)系，吸引了很多研究者的關(guān)注。CDK2是CDK家族中的一個(gè)重要的成員，它與細(xì)胞周期素(cyclin)A和E相關(guān)，且已經(jīng)被證實(shí)與癌癥等疾病有著極其重要的聯(lián)系，因此CDK2被認(rèn)為是治

2、療細(xì)胞周期紊亂抗癌藥物中一個(gè)很有前途的靶標(biāo)。在本文中，我們共對(duì)111個(gè)吡唑[1，5-a]嘧啶（簡(jiǎn)稱PHTPPs）衍生物的CDK2/cyclinA抑制劑進(jìn)行了三維定量構(gòu)效關(guān)系研究?；谖蛔鑸?chǎng)、疏水場(chǎng)和氫鍵供體場(chǎng)，我們構(gòu)建了最優(yōu)比較分子相似性指數(shù)模型，其結(jié)果（Q2=0.516，Rncv2=0.912，Rpre2=0.914，Rm2=0.843，SEP=0.812，SEE=0.347和最佳組分?jǐn)?shù)為10）顯示此模型具有良好的內(nèi)部和外部的預(yù)測(cè)能力

3、。等勢(shì)線圖結(jié)果進(jìn)一步表明:(1)當(dāng)抑制劑分子中R1處的取代基較大時(shí)有利于提高其抑制能力，但如果此處存在氫鍵受體基團(tuán)將不利于抑制活性;(2)當(dāng)R2區(qū)域內(nèi)存在疏水性基團(tuán)將有利于提高抑制劑的抑制能力;(3) R3對(duì)大型親水性基團(tuán)耐受性良好，同時(shí)此處近端氫鍵受體取代基是有利的，而遠(yuǎn)端的氫鍵受體取代基是不利的;(4)在R4區(qū)域內(nèi)大的和疏水性的取代基對(duì)生物活性是有益的;(5)7-N-aryl取代基對(duì)于提高PHTPP抑制劑的活性起著至關(guān)重要的作用。最

4、后，對(duì)接和分子動(dòng)力學(xué)模擬結(jié)果表明，PHTPP衍生物主要通過(guò)氫鍵和疏水作用以“飛行的蝙蝠”的活性構(gòu)象結(jié)合到CDK2上。綜合比較分析表明，PHTPP衍生物在CDK2的三磷酸腺苷(Adenosine Triphosphate，ATP)空腔中吻合良好，盡管有一些小的偏轉(zhuǎn)，但PHTPP雜環(huán)骨架與ATP的腺嘌呤基團(tuán)大部分重疊。與許多其它結(jié)合到ATP空腔里的抑制劑相比，PHTPP類似物遵循了該激酶嘌呤類抑制劑的結(jié)合方式。本文通過(guò)研究PHTPP類抑制劑