CRP與胰島素抵抗關系的研究.pdf

1、近年來日益增多的證據表明慢性炎癥在胰島素抵抗的發(fā)病機制中起著非常重要的作用.C-反應蛋白(CRP)是反映炎癥的一個最敏感的指標,近年來一些研究表明血清超敏CRP在葡萄糖耐量受損(IGT)及2型糖尿病人群顯著增高,它與代謝綜合征的一些組分如肥胖、胰島素抵抗、血脂紊亂等有著很強的相關性,還有些研究表明它的增高是2型糖尿病的一個獨立的預測指標.但到目前為止,CRP水平的上升究竟是胰島素抵抗的原因還是結果尚未被闡明. 脂肪組織現已被認識

2、到是一個重要的內分泌器官,其所分泌的各種脂肪因子,如脂聯素、腫瘤壞死因子(TNF-α)、瘦素等參與胰島素抵抗、動脈粥樣硬化等的發(fā)生. 我們的臨床研究表明在IGT和新診斷的2型糖尿病人群,血清超敏CRP顯著升高,脂聯素水平降低,血CRP水平與胰島素敏感指數、血脂聯素顯著負相關,與急性胰島素反應無關;在高脂喂養(yǎng)肥胖胰島素抵抗大鼠,我們發(fā)現脂肪組織脂聯素表達顯著下降,同時肝臟及脂肪組織CRP表達顯著上升,提示CRP可能通過抑制脂聯素的

3、表達導致胰島素抵抗. 我們首先在3T3-L1脂肪細胞觀察了CRP對脂聯素表達的影響.用不同劑量的CRP干預24h,Northern blot顯示CRP以劑量依賴方式抑制脂聯素的表達,在25μg/ml時脂聯素表達下降了約31﹪,50μg/ml時下降了約52﹪(P<0.01).CRP抑制脂聯素的表達也呈時間依賴性,用50tμg/ml干預12h,脂聯素的表達下降了約42﹪,24h則下降了52﹪(P<0.01).western blot

4、顯示CRP同樣以時間、劑量依賴方式抑制脂聯素的分泌;Northern blot顯示羅格列酮(10μM)顯著增加脂聯素的表達,同時加用CRP(25μg/ml)后則又使脂聯素的表達下降,熒光素酶檢測顯示10μM羅格列酮能增加2.1kb脂聯素啟動子的活性,但25μg/mlCRP卻不能影響羅格列酮的這種作用,表明CRP與羅格列酮是通過不同的途徑調控脂聯素的;磷脂酰肌醇3激酶(PI-3K)抑制劑LY294002可以部分逆轉CRP對脂聯素表達的抑制

5、作用,表明CRP可能是通過PI-3K途徑來調控脂聯素的表達.另外,我們用Real-time PCR方法觀察到CRP以劑量依賴方式促進TNF-α表達,抑制瘦素及PPAR7的表達. 最后,我們在肝瘤細胞株HepG2細胞中觀察到,2.5ng/ml白介素6即顯著促進CRP的表達,而脂聯素則以劑量依賴方式抑制這種作用. 以上研究結果表明:CRP可能以內分泌、自分泌或旁分泌的方式作用于脂肪組織,通過下調脂聯素等胰島素增敏激素的表達,