馬來(lái)酸噻嗎洛爾眼用即型凝膠的研究.pdf

1、傳統(tǒng)的眼用制劑往往由于眼部特殊的生理屏障及保護(hù)機(jī)制使其利用度極低，存在許多缺陷，如藥物流失造成藥物損失及經(jīng)鼻淚管流失的藥物增加了局部和全身的各種不良反應(yīng)，需多次給藥造成患者使用不便等。眼部藥物傳遞作為控制釋放領(lǐng)域的重要分支一直備受人們的關(guān)注。眼睛的有效保護(hù)機(jī)制與高度敏感性促使人們探索開(kāi)發(fā)安全合理的給藥系統(tǒng)，同時(shí)又限制了許多藥劑學(xué)手段的應(yīng)用，為此類(lèi)劑型的設(shè)計(jì)帶來(lái)了極大的困難。眼用即型凝膠(in Situ Fonning EyeGel)是指

2、以溶液狀態(tài)給藥后立即在用藥部位發(fā)生相轉(zhuǎn)變，形成非化學(xué)交聯(lián)的半固體制劑。該制劑融合了溶液劑與凝膠劑的優(yōu)點(diǎn)，克服了其缺點(diǎn)，具有很好的應(yīng)用和發(fā)展前景。本文以馬來(lái)酸噻嗎洛爾為模型藥物，制備具有適宜滲透壓及pH值的離子敏感型眼用即型凝膠，研討眼用即型凝膠中藥物釋放規(guī)律，給藥后的藥效，并對(duì)藥物的體外釋放及給藥后的藥效同此藥的滴眼液及國(guó)外上市的同類(lèi)制劑進(jìn)行了比較研究。離子敏感型眼用即型凝膠具較好的緩釋作用，能夠顯著提高藥物的生物利用度，表現(xiàn)出良好的應(yīng)

3、用前景。 目的：以馬來(lái)酸噻嗎洛爾為模型藥物，結(jié)冷膠為基質(zhì)，制備離子敏感型眼用即型凝膠；考察其穩(wěn)定性；研究其體外釋放規(guī)律；刺激性；比較此眼用即型凝膠和國(guó)外同類(lèi)產(chǎn)品及滴眼液對(duì)眼壓的降低作用。 方法：在參考文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上，對(duì)溫度敏感型，離子敏感型，pH敏感型的眼用即型凝膠分別進(jìn)行了制備，從使用方便及適應(yīng)性考慮確定制備離子敏感型較好。以體外釋放及同國(guó)外的同類(lèi)產(chǎn)品比較對(duì)處方進(jìn)行了篩選，從而確定了離子敏感型眼用即型凝膠的最佳處方。

4、 采用自制溶出模型，以人工淚液為釋放介質(zhì)，在規(guī)定的時(shí)間點(diǎn)內(nèi)取樣，考察藥物的體外釋放，將釋放度數(shù)據(jù)用Higu-chi模型、零級(jí)和一級(jí)方程進(jìn)行擬合，研究藥物的釋放機(jī)理。 采用高效液相色譜法(HPLC)對(duì)眼用即型凝膠中藥物含量進(jìn)行檢測(cè)，馬來(lái)酸噻嗎洛爾在(20.0～100.0μg/ml)范圍內(nèi)，其濃度和峰面積有良好的線性關(guān)系，相關(guān)系數(shù)r=0.9998。將最佳處方的眼用即型凝膠分別進(jìn)行強(qiáng)光照射實(shí)驗(yàn)、加速實(shí)驗(yàn)、長(zhǎng)期留樣，考察其穩(wěn)定性。

5、 家兔眼部刺激性實(shí)驗(yàn)：將受試物滴入到家兔(10只)一側(cè)眼結(jié)膜囊中，另一側(cè)作為空白對(duì)照。給藥后，在規(guī)定時(shí)間，對(duì)多次給藥后眼部的刺激癥狀進(jìn)行檢查、記錄，以Draize眼部刺激試驗(yàn)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)刺激程度。 藥效實(shí)驗(yàn)：以家兔為實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，雙眼前房注射0.3％的復(fù)方卡波姆溶液制作慢性高眼壓模型，將造模成功的眼睛分為四組，分別給予自制眼用即型凝膠(實(shí)驗(yàn)組)，國(guó)外上市的Timolol GFS(對(duì)照組)，自制滴眼液(對(duì)照組)，不給藥(對(duì)照組)

6、，比較各組對(duì)眼壓的降低情況。 結(jié)果：從使用方便、適應(yīng)性、體外釋放等綜合考慮，最終確定眼用即型凝膠的最佳處方為：0.5％主藥馬來(lái)酸噻嗎洛爾，0.5％結(jié)冷膠，4.5％甘露醇，0.2％Tris，0.003％硫柳汞鈉，蒸餾水至足量。在該處方下，制劑的體外釋放規(guī)律符合一級(jí)速率方程，可達(dá)12小時(shí)緩釋。 穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)：強(qiáng)光照射實(shí)驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)，馬來(lái)酸噻嗎洛爾眼用即型凝膠在強(qiáng)光4500±500 1x下，外觀無(wú)顯著變化，含量略有下降。在溫度60

7、℃下，外觀含量均無(wú)顯著變化。加速和長(zhǎng)期留樣結(jié)果表明在6個(gè)月內(nèi)，制劑的pH值、含量、外觀均無(wú)明顯變化。 家兔眼部刺激性實(shí)驗(yàn)：多次給藥對(duì)兔眼均無(wú)明顯影響，雙眼角膜透明，無(wú)混濁，虹膜紋理清晰，無(wú)水腫、無(wú)分泌物，但結(jié)膜略有充血。 藥效實(shí)驗(yàn)：兔眼前房注射0.3％復(fù)方卡波姆溶液成功的制作成慢性高眼壓模型，16只眼睛中有12只眼睛形成高眼壓，高眼壓持續(xù)時(shí)間為21～28天，眼壓為23.78～38.80 mmHg。將各組眼壓測(cè)定結(jié)果比較，

8、結(jié)果表明馬來(lái)酸噻嗎洛爾眼用即型凝膠給藥組與馬來(lái)酸噻嗎洛爾滴眼液組之間無(wú)顯著性差異，自制馬來(lái)酸噻嗎洛爾眼用即型凝膠每天一次給藥與馬來(lái)酸噻嗎洛爾滴眼液每天兩次給藥可達(dá)到相同的降眼壓效果；馬來(lái)酸噻嗎洛爾眼用即型凝膠給藥組與國(guó)外上市的Timolol GFS組之間無(wú)顯著性差異，自制馬來(lái)酸噻嗎洛爾眼用即型凝膠每天一次給藥與Timolol GFS每天一次給藥可達(dá)到相同的降眼壓效果。 結(jié)論：此制劑點(diǎn)眼后即由溶液狀態(tài)變?yōu)槟z狀態(tài)，體外釋放達(dá)12小