HIF-1為靶點的反義VEGF及TK基因治療骨肉瘤的體外研究.pdf

1、中山大學博士學位論文HIF1為靶點的反義VEGF及TK基因治療骨肉瘤的體外研究姓名：王燕申請學位級別：博士專業(yè)：病理學與病理生理學指導教師：丘鉅世20040518旦墾1—塑墊燕啦』型曼塑廈—幽#盎鶯骨肉精的體外研究摘要因子釋放，且易產生對放療、化療的耐受性，由此增進腫瘤的生長和轉移。缺氧誘導因子一1(hypoxiainduciblefactor1HIF—t)是缺氧條件下廣泛存在于哺乳動物和人體細胞內靜一釋孩轉錄因子，楚直接辯低氧锨出反應

2、的關鍵蛋自倭。缺氧條件下，細胞核產生HIFl與靶基毽上的HIF—l結合位點(hypoxiareactionelement，HRE)結合，形成轉錄越始復合物從而啟動和促進靶基因的轉錄。HIF1的靶基因涉及腫瘤細胞的能量代謝、瓤生血管形成、以及促進腫瘤增殖和轉移等。基于HIF。l在腫瘤發(fā)展，演進中的重要作用，以HIF1為靶點的靶向缺氧的腫瘤基因治療策略成為許多研究者的共識。由于HIF一1／HRE基因調節(jié)系統(tǒng)儀在祗氧情況下激活，麗實俸辯瘤又常

3、其有竣氧懿徽環(huán)境，霾詫可竣1爵l予作為靶囪褒達特異性治療基因鮑載傳?；谏鲜隼碚摶A，本課題設計的基本思路怒：以HIF一1／HRE基因調節(jié)系統(tǒng)為載體，嘗試尋找能夠靶向性抑制骨肉瘤血管生成，或者能夠特界性殺死腫瘤細胞的單基因或多基閡治療方案。本研究匏鑫翁是：褥反義VEGF，HSVTK分臻或建時連接劐臺有HIF一1特異結合彥YU(HRE)扇動子的真核襲達載體上，分別轉染骨肉瘤細胞株，繪予外源性缺氧刺激，觀察其缺氧靶向性表達效果，及對腫瘤細胞

4、生長抑制作用潑殺傷作用。旨在從抗血管生成和(或)自殺基因治療骨肉瘸方面進行靶向性研究。本研究分為4章：第章瓣l玨在骨肉瘤中的表達及其葛盎警生成翱溪囂豹關系髫戇：檢測HIF，l氆在囂裹瘦中的表達馕援，探討其與缺氧馕況下置肉癟血管生戲秘預后的關系。方法：采用免瘕組織化學SP法檢測46例有完整隨訪資料的骨肉瘤病例中HIF—let、VEGF、CD34的表達。用Spearman分析備指標間的相關性，并結合臨床資料進行生存莛羹線分瓣。縫累；46例骨