SRC-3在肝細(xì)胞增殖與肝臟藥物代謝中的作用.pdf

1、類(lèi)固醇激素受體輔激活子(steroidreceptorcoactivator，SRC)作為一類(lèi)轉(zhuǎn)錄協(xié)同因子，能夠與多種轉(zhuǎn)錄因子相互作用并增強(qiáng)其轉(zhuǎn)錄活性。SRC-3是SRC家族(SRC-1/NCoA1、SRC-2/GRIP/TIF2、SRC-3/AIB1/ACTR/pCTP/RAC3/TRAM-1)的一員。SRC-3基因敲除會(huì)導(dǎo)致小鼠發(fā)育延遲、雌鼠乳腺泡萎縮，并導(dǎo)致對(duì)雌激素和孕酮的部分耐受性。SRC-3在腫瘤細(xì)胞發(fā)生發(fā)展的過(guò)程中也起到了重

2、要的作用，其既有癌基因的作用，又有腫瘤抑制因子的功效，具體取決于所在細(xì)胞與依靠的信號(hào)通路。此外，SRC-3對(duì)于能量和脂類(lèi)代謝具有促進(jìn)作用，并且SRC-3對(duì)炎癥反應(yīng)也具有抑制作用。 盡管SRC-3的許多生理功能已經(jīng)被揭示了出來(lái)，但其在肝細(xì)胞增殖、肝臟藥物代謝、肝損傷與纖維化中的作用仍未見(jiàn)報(bào)道。組成型雄烷受體(constitutiveandrostanereceptor，CAR)是肝臟藥物代謝的主要調(diào)控因子。在本文的研究中，我們發(fā)現(xiàn)

3、SRC-3基因敲除削弱了CAR受體的強(qiáng)激活劑1，4-疊[2-(3，5-二氯吡啶基氧基)]-苯(TCPOBOP)誘導(dǎo)的肝細(xì)胞增殖與撲熱息痛(acetaminophen，APAP)肝毒性。我們還發(fā)現(xiàn)SRC-3基因敲除小鼠肝臟內(nèi)CAR受體mRNA的表達(dá)量發(fā)生了顯著下降，提示SRC-3可能在肝細(xì)胞CAR受體表達(dá)的調(diào)控中也有一定作用。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，SRC-3基因敲除小鼠肝組織內(nèi)TCPOBOP誘導(dǎo)CAR激活CYP1A2、CYP3A11、及GSTpi

4、等基因mRNA表達(dá)的能力明顯降低。因此我們認(rèn)為轉(zhuǎn)錄協(xié)同因子SRC-3參與了肝細(xì)胞內(nèi)對(duì)CAR受體活力的調(diào)控，SRC-3的缺失會(huì)削弱APAP的肝毒性作用。此外我們還發(fā)現(xiàn)在四氯化碳誘導(dǎo)的急性肝損傷中，SRC-3基因敲除小鼠急性肝損傷的程度要小于野生型小鼠，恢復(fù)速度也比野生型小鼠快；但SRC-3的缺失不影響四氯化碳誘導(dǎo)的肝纖維化。 綜上所述，本文研究了SRC-3在肝細(xì)胞增殖、肝臟藥物代謝、肝損傷等重要過(guò)程中所起的作用，這為尋找更為安全有