Ⅰ期臨床試驗(yàn)中強(qiáng)化甕過(guò)程的應(yīng)用及相關(guān)問(wèn)題的研究.pdf

1、從最初的臨床前實(shí)驗(yàn)室研究，到進(jìn)入在人體上進(jìn)行的RCT隨機(jī)臨床試驗(yàn)，直到一項(xiàng)新的藥物或新的治療手段獲得安全性與有效性的確認(rèn)，最終獲得批準(zhǔn)應(yīng)用于臨床醫(yī)療活動(dòng)，需要耗費(fèi)大量的時(shí)間與金錢。耗時(shí)往往十余年，耗資動(dòng)輒千萬(wàn)美元計(jì)。若按時(shí)間劃分，可將新藥研發(fā)的進(jìn)程分為臨床前研究(主要包括篩選發(fā)現(xiàn)可能的新藥，在實(shí)驗(yàn)室中進(jìn)行的動(dòng)物實(shí)驗(yàn))和臨床試驗(yàn)。臨床試驗(yàn)的目的是為了探索對(duì)罹患某種疾病(或某種醫(yī)療情況)的病人最合適的處理手段(如藥物治療)。為達(dá)到研究目的，

2、需要在病人（或健康受試者）身體上進(jìn)行臨床試驗(yàn)，應(yīng)遵循試驗(yàn)設(shè)計(jì)原理與相應(yīng)臨床醫(yī)學(xué)準(zhǔn)則。
　　臨床試驗(yàn)通常分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期四個(gè)階段。其中，研究首次用于人體試驗(yàn)的受試藥物的Ⅰ期臨床試驗(yàn)需要從預(yù)先給定的劑量水平中選擇一個(gè)合適的目標(biāo)劑量以用于后續(xù)的Ⅱ期和Ⅲ期臨床試驗(yàn)，如藥物毒性指標(biāo)的最大耐受劑量MTD（maximum tolerated dose),藥物有效性指標(biāo)的最小有效劑量MED（minimal effective dose）等。目

3、前的Ⅰ期臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)類型可以大體分為參數(shù)設(shè)計(jì)類型與非參數(shù)設(shè)計(jì)類型。Ⅰ期臨床試驗(yàn)參數(shù)類型設(shè)計(jì)依賴相對(duì)準(zhǔn)確的受試藥物事前信息建立假定的劑量-響應(yīng)模型，進(jìn)而探索目標(biāo)劑量。參數(shù)類型設(shè)計(jì)得到的目標(biāo)劑量相對(duì)精確但也有兩個(gè)主要缺點(diǎn)：①對(duì)于先驗(yàn)信息準(zhǔn)確度的要求較高。受試藥物的事前信息往往依賴于臨床藥物學(xué)家對(duì)于藥物信息的了解。事實(shí)上在試驗(yàn)完成之前是無(wú)法充分獲得準(zhǔn)確的事前信息的，研究者對(duì)于獲得的事前信息的準(zhǔn)確度也是沒有把握的。②操作上較為繁瑣，要求復(fù)雜的

4、事后計(jì)算與推斷。而與之相反，因?yàn)椴⒉灰箢A(yù)先假定的劑量-響應(yīng)曲線同時(shí)在具體的試驗(yàn)流程上較為簡(jiǎn)便直觀、容易研究者理解把握，非參數(shù)類型設(shè)計(jì)廣泛應(yīng)用于Ⅰ期臨床試驗(yàn)中，但缺點(diǎn)在于估計(jì)精度不足。因此在Ⅰ期臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)中，為了平衡參數(shù)類型設(shè)計(jì)與非參數(shù)類型設(shè)計(jì)的利弊，一方面希望擁有非參數(shù)類型試驗(yàn)設(shè)計(jì)操作簡(jiǎn)便的優(yōu)點(diǎn)，另一方面又希望盡可能的提高臨床試驗(yàn)的研究效率，提高探索的目標(biāo)劑量估計(jì)值的精度、克服非參數(shù)類型試驗(yàn)設(shè)計(jì)精度不足的弱點(diǎn)，在此期望之下強(qiáng)化甕過(guò)程

5、設(shè)計(jì)（RUPs design）應(yīng)運(yùn)而生。
　　在RUPs設(shè)計(jì)中，每個(gè)受試者均從初始劑量開始遵循藥物爬升方案逐一劑量水平的服用受試藥物，直到在某一劑量水平探測(cè)到預(yù)期的藥物響應(yīng)之后就停止劑量爬升并記錄下相應(yīng)的藥物響應(yīng)劑量水平。當(dāng)所有的受試者均按照試驗(yàn)方案服用藥物、整體試驗(yàn)進(jìn)程停止之后，應(yīng)用強(qiáng)化甕過(guò)程方法（RUPs approach）分析獲得試驗(yàn)的數(shù)據(jù)進(jìn)而得到目標(biāo)劑量的事后點(diǎn)估計(jì)值。作為自適應(yīng)設(shè)計(jì)的貝葉斯（Bayes）非參數(shù)設(shè)計(jì)類型，R

6、UPs設(shè)計(jì)不但秉承了傳統(tǒng)Ⅰ期臨床試驗(yàn)非參數(shù)類型設(shè)計(jì)操作相對(duì)簡(jiǎn)單、直觀的特點(diǎn)，也在結(jié)合了貝葉斯方法優(yōu)點(diǎn)的基礎(chǔ)上，提高了Ⅰ期臨床試驗(yàn)中探索目標(biāo)劑量的精度。同時(shí)，以RUPs方法為理論基礎(chǔ)的RUPs設(shè)計(jì)也避免了參數(shù)類型設(shè)計(jì)中精確模型參數(shù)設(shè)定的要求和復(fù)雜的統(tǒng)計(jì)分析過(guò)程。
　　近年來(lái)，已經(jīng)有相關(guān)的理論與方法學(xué)探討關(guān)注RUPs設(shè)計(jì)的特點(diǎn)以及RUPs設(shè)計(jì)在Ⅰ期臨床試驗(yàn)中的應(yīng)用前景。但這些研究?jī)H僅是停留于理論探討階段，對(duì)于RUPs設(shè)計(jì)應(yīng)用于臨床試驗(yàn)

7、中可能存在問(wèn)題的研究尚未有相關(guān)研究。因此，如何從Ⅰ期臨床試驗(yàn)應(yīng)用的實(shí)際出發(fā)討論RUPs設(shè)計(jì)的特點(diǎn)，使之在倫理學(xué)與研究效率間達(dá)到更好的平衡，應(yīng)用RUPs方法更好的服務(wù)于Ⅰ期臨床試驗(yàn)的實(shí)際情況，還需要進(jìn)一步的研究和探索。本課題對(duì)于自適應(yīng)設(shè)計(jì)非參數(shù)類型的RUPs設(shè)計(jì)進(jìn)行了研究與探索，主要改進(jìn)了傳統(tǒng)RUPs設(shè)計(jì)的試驗(yàn)流程，編寫了SAS程序以便于更高效的應(yīng)用RUPs方法，從臨床實(shí)踐的角度出發(fā)討論了RUPs方法探索目標(biāo)劑量時(shí)的操作流程與推斷策略，能

8、更準(zhǔn)確有效的探索目標(biāo)劑量；同時(shí)討論了應(yīng)用RUPs方法處理爬坡試驗(yàn)設(shè)計(jì)中的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)獲得更為準(zhǔn)確目標(biāo)劑量事后點(diǎn)估計(jì)值的研究效率。對(duì)于改進(jìn)RUPs設(shè)計(jì)，從先驗(yàn)猜測(cè)的各參數(shù)入手分別考慮了基于準(zhǔn)確的先驗(yàn)猜測(cè)與無(wú)法獲得準(zhǔn)確的先驗(yàn)猜測(cè)的兩種情況下提出利用SAS程序應(yīng)用RUPs方法來(lái)探索目標(biāo)劑量點(diǎn)估計(jì)值的操作流程與策略。同時(shí)利用SAS程序遵循爬坡設(shè)計(jì)的試驗(yàn)流程與RUPs方法處理數(shù)據(jù)的特點(diǎn)，討論了RUPs方法在爬坡設(shè)計(jì)試驗(yàn)數(shù)據(jù)中的應(yīng)用。以上兩個(gè)部分的

9、主要內(nèi)容包括：①改進(jìn)了RUPs試驗(yàn)設(shè)計(jì)的流程，采用了包含次要結(jié)果的多結(jié)果RUPs方法作為其理論基礎(chǔ)。②利用SAS程序更有效的計(jì)算目標(biāo)劑量事后點(diǎn)估計(jì)值。③通過(guò)計(jì)算機(jī)MonteCarlo模擬發(fā)現(xiàn)：當(dāng)目標(biāo)劑量的先驗(yàn)猜測(cè)準(zhǔn)確時(shí)，只需要直接選擇現(xiàn)有條件下最準(zhǔn)確的各參數(shù)組合，就可以得到最精確的目標(biāo)劑量事后點(diǎn)估計(jì)值；當(dāng)對(duì)于先驗(yàn)猜測(cè)準(zhǔn)確性的把握度不足時(shí)，就需要利用臨床試驗(yàn)藥物響應(yīng)數(shù)據(jù)來(lái)縮小先驗(yàn)猜測(cè)各參數(shù)的可能取值范圍，同時(shí)考慮各種組合下目標(biāo)劑量點(diǎn)估計(jì)值

10、的波動(dòng)情況。此時(shí)最接近準(zhǔn)確的目標(biāo)劑量實(shí)際情況的參數(shù)組合，所得到的事后估計(jì)值波動(dòng)也最小。④通過(guò)模擬試驗(yàn)的結(jié)果，提出了分別在準(zhǔn)確的先驗(yàn)猜測(cè)、無(wú)法獲得準(zhǔn)確的先驗(yàn)猜測(cè)的條件下，獲得準(zhǔn)確的目標(biāo)劑量事后點(diǎn)估計(jì)值的操作流程與推斷策略。⑤考慮了利用RUPs方法來(lái)處理爬坡試驗(yàn)設(shè)計(jì)的臨床數(shù)據(jù)，從而獲得更準(zhǔn)確的目標(biāo)劑量估計(jì)值的可能性。在一定條件下，利用RUPs方法處理爬坡設(shè)計(jì)的試驗(yàn)數(shù)據(jù)可以得到更準(zhǔn)確的目標(biāo)劑量估計(jì)值。
　　本文以新藥Ⅰ期臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)為主

11、線，在以往RUPs設(shè)計(jì)與RUPs方法理論研究的基礎(chǔ)上，從臨床試驗(yàn)具體應(yīng)用的角度出發(fā)，由臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的試驗(yàn)流程和統(tǒng)計(jì)推斷策略入手，改進(jìn)了基于RUPs方法的RUPs設(shè)計(jì)試驗(yàn)流程，并對(duì)其在臨床應(yīng)用中的某些相關(guān)問(wèn)題進(jìn)行了探索和研究，期望能夠?yàn)樽匀豢茖W(xué)基金課題（臨床試驗(yàn)中自適應(yīng)設(shè)計(jì)的理論與應(yīng)用研究，編號(hào)：30671823）的進(jìn)一步研究打下基礎(chǔ)，為RUPs設(shè)計(jì)在Ⅰ期臨床試驗(yàn)中的應(yīng)用提供參考。
　　本課題的創(chuàng)新點(diǎn)主要包括以下幾點(diǎn)：①?gòu)蘑衿谂R床試