靶向nAChR激動劑和基于骨架遷躍的新型EGFR-HER-2抑制劑的設(shè)計合成和活性評價.pdf

1、本論文以40H-GTS-21為先導(dǎo)化合物,經(jīng)過結(jié)構(gòu)修飾合成衍生物,以獲得α7nAChR激動劑;以水楊酸為核心骨架,經(jīng)過結(jié)構(gòu)修飾合成衍生物,以獲得EGFR/HER-2酪氨酸激酶雙重抑制劑。
　　 一、α7nAChR是藥物的重要作用靶點(diǎn)之一,已被用于治療許多人類重大疾病和病理生理現(xiàn)象如帕金森氏癥、早老性癡呆、疼痛等。40H-GTS-21已被證實是α7受體選擇性激動劑,在人類和老鼠中均發(fā)揮細(xì)胞保護(hù)作用,由于α7煙堿型乙酰膽堿受體(α7

2、nAChR)主要分布于大鼠海馬腦片CA1區(qū)中間神經(jīng)元細(xì)胞膜,而40H-GTS-21的極性增大,難于透過血腦屏障(BBB),導(dǎo)致其生物利用度低。為改善生物利用度和提高藥物分子的靶向性,本論文合成了一系列40H-GTS-21的糖綴合物以及結(jié)構(gòu)類似物并對其活性進(jìn)行了研究。
　　 1.以2,4-二羥基苯甲醛為起始原料,經(jīng)過五步反應(yīng)總產(chǎn)率14.7％得到了40H-GTS-21的結(jié)構(gòu)類似物G15。發(fā)現(xiàn)可以明顯增強(qiáng)海馬CA1區(qū)EPSP,具有潛在

3、的改善學(xué)習(xí)記憶功能作用。
　　 2.合成了3個1,2-反式糖苷衍生物(G1-G3)和2個含有連接臂的1,2-反式糖苷衍生物(G9和G10),均為新化合物。其對海馬CA1區(qū)EPSP均表現(xiàn)為抑制作用。
　　 二、表皮生長因子受體EGFR和HER-2成為目前抗腫瘤治療的新靶點(diǎn),其中新近上市的苯胺喹唑啉類藥物拉帕替尼(Lapatinib,Tykerb),是因同時抑制了EGFR酪氨酸激酶和HER-2酪氨酸激酶,作為雙重抑制劑上市后

4、引起高度重視。
　　 在拉帕替尼的基礎(chǔ)上,基于骨架遷越的原則,本論文設(shè)計并完成了一系列水楊酸類衍生物的合成并對其抗腫瘤活性進(jìn)行了測試。另外也設(shè)計了兩類以黃酮和異黃酮為核心骨架的衍生物,初步研究了其合成路線以及方法。
　　 1.合成了水楊酰胺母核4-位,5-位連有脂肪長鏈的衍生物S-1～S-3,均為新化合物,并對其EGFR/HER-2雙重抑制活性進(jìn)行了研究,發(fā)現(xiàn)他們只具有較好的EGFR抑制活性。
　　 2.合成了1

5、5個水楊酸類衍生物S-4～S-18,均為新化合物,并對其EGFR/HER-2雙重抑制活性進(jìn)行了研究,發(fā)現(xiàn)只有S-4具有EGFR/HER-2雙重抑制活性.
　　 3.其構(gòu)效關(guān)系如下:苯胺部分對位大分子取代化合物S-4活性較高,小分子取代化合物S-10～S-17活性降低或無活性;苯胺間位小分子吸電子取代化合物S-4活性較高,而供電子基取代化合物S-17活性降低。
　　 4.摸索了黃酮類衍生物的合成路線,用于化合物S-24和S