多發(fā)性骨髓瘤患者免疫組化指標FKBP51蛋白與激素耐藥相關性的臨床研究.pdf

1、背景:多發(fā)性骨髓瘤(multiple myelomaMM)為發(fā)生于B淋巴細胞的惡性漿細胞病，是造血系統的惡性腫瘤，目前治療主要以化療為主，多種藥物聯合化療方案中均使用大劑量糖皮質激素(Glucocorticoid GC)，并起到主要作用，有報道證實激素在VAD方案中的作用可達到85％。GC通過主動彌散的方式進入瘤細胞內，與胞漿內的糖皮質激素受體(Glucocorticoid receptor GR)結合，并轉運到細胞核內，通過與DNA上

2、的GC反應元件結合，發(fā)揮轉錄因子的作用，啟動轉錄激活，調節(jié)下游的基因，誘導細胞凋亡[1]。王加林[2]等人證實，與正常人外周血淋巴細胞GR數量比較，骨髓瘤細胞株KM3存在較多的GR，并發(fā)現在KM3細胞株培養(yǎng)體系中加入不同濃度的激素，隨著濃度的增加細胞凋亡的數目增多。但在治療過程中，經常出現骨髓瘤患者對激素耐藥，影響患者的治療預后，甚至威脅患者的生命。若能及時發(fā)現MM患者對激素耐藥，并換用其他藥物治療，可以提高臨床治療效果、延長患者生存時

3、間。FKBP51為一種免疫親和蛋白，在淋巴細胞內含量豐富，通過其羧基端的3個TPR（三十四肽重復序列）位點，可以與GR復合物中的接受位點結合，降低GR與GC的結合力，以及向細胞核轉運的能力。
　　 目的:本課題擬以FKBP51蛋白為指標，觀察骨髓瘤患者對含有大劑量激素的化療方案的療效與FKBP51蛋白的相關性，研究FKBP51是否參與激素耐藥，為今后骨髓瘤患者化療方案選擇提供依據。
　　 方法:收集2012年6月至201

4、2年12月我院住院的40例骨髓瘤患者的骨髓活檢組織，并取得患者的知情同意。將取得的骨髓活檢組織用10％中性福爾馬林溶液固定、組織脫鈣、石蠟包埋、切片等，首先進行HE染色觀察正常組織與病變組織的一般形態(tài)結構，再行免疫組織化學SP法，檢測骨髓活檢組織CD38、CD138，兩者同時表達陽性明確標記漿細胞，在此基礎上，觀察FKBP51在漿細胞上是否表達。與此同時，相對應的收集患者的臨床資料Hb、Plt、血肌酐、β2-微球蛋白、漿細胞比例(％)、

5、血鈣濃度、LDH、血清白蛋白、血清球蛋白以及給予VTD或VAD方案治療2-3個療程后的上述指標。這40例骨髓瘤患者按EMBT診斷療效標準分為有效組、難治組、初治組，分析這三組中FKBP51的陽性表達率對患者的治療效果是否有影響。
　　 結果:
　　 1、40例骨髓瘤患者分為有效組、難治組、初治組，有效組FKBP51陽性率(11.1％)，難治組FKBP51陽性率(70％)，初治組FKBP51陽性率(42.9％)，對這三組F

6、KBP51陽性率的表達進行分析，有效組與難治組比較P=0.033，P＜0.05，差異有統計學意義;有效組與初治組、難治組與初治組比較，P＞0.05n，差異無統計學意義。FKBP51陽性的患者17例，陰性的患者23例，有效組FKBP51表達率低，治療效果好，雖然有效組與初治組、難治組與初治組比較，差異無意義，但通過對患者的臨床資料分析得出，陽性的患者治療效果差，陰性的患者治療效果好。
　　 2、有效組患者9例，FKBP51表達陽性

7、的患者1例，表達陰性的患者8例，對治療前后的臨床資料進行統計學分析，治療前后Hb、Plt、血肌酐、β2-微球蛋白、漿細胞比例、血鈣濃度、LDH、血清白蛋白、血清球蛋白P＞0.05，治療前后差異無統計學意義，但無論是治療前還是治療后其值基本處于正常值范圍內，未見明顯變化，患者目前病情平穩(wěn)，對VAD及VTD方案化療有效。
　　 3、難治組10例，FKBP51表達陽性的患者7例，表達陰性的患者3例，對治療前后的臨床資料進行分析，Hb、

8、漿細胞比例、血清球蛋白P＜0.05，在治療前后差異具有統計學意義，患者的貧血程度加劇，骨髓的瘤細胞負荷加重，并伴隨著球蛋白的比例增加。血肌酐、LDH、β2-微球蛋白、P＞0.05，治療前后差異無統計學意義，但這三項指標的治療前后均高于正常值。Plt、血鈣濃度、血清白蛋白P＞0.05，差異無統計學意義，且這三項指標的值在治療前后基本都在正常范圍內。這10例患者，在應用2-3個療程VTD或者VAD方案治療后，患者病情未得到控制，此兩種化療方

9、案治療無效。
　　 4、初治組21例，FKBP51表達陽性的患者9例，12例陰性。對9例FKBP51表達陽性的患者治療前后的臨床資料分析，漿細胞比例、血清白蛋白、血清球蛋白P＜0.05，治療前后差異有統計學意義，治療后患者骨髓漿細胞比例上升，低蛋白血癥較前嚴重，球蛋白的比例上升;余下指標Plt、血鈣濃度P＞0.05，治療前后差異無統計學意義，且治療前后其值基本在正常范圍內;Hb、血肌酐、LDH、β2-微球蛋白P＞0.05，差異無

10、統計學意義，治療前后其值都未在正常范圍之內，給予VTD或者VAD化療方案治療2-3個療程后治療效果不理想。
　　 對12例FKBP51表達陰性的患者治療前后臨床資料分析，Hb、β2-微球蛋白、漿細胞比例、血清球蛋白P＜0.05，治療前后差異具有統計學意義，經治療后Hb基本恢復正常，β2-微球蛋白下降至正常水平，骨髓漿細胞比例明顯下降，骨髓達到部分緩解甚至完全緩解，血清球蛋白較前明顯下降。余下指標Plt、血肌酐、血鈣、LDH、血清

11、白蛋白P＞0.05，治療前后差異無統計學意義。給予VTD或者VAD方案治療2-3個療程后，可以使異常的臨床指標基本恢復正常，改善患者的臨床癥狀，治療效果較好。
　　 結論:
　　 有效組與難治組FKBP51的陽性表達率有差異，有效組表達率低，治療效果好;難治組與初治組、有效組與初治組FKBP51陽性表達率無差異，可能與患者的病例數少有關系，難治組與初治組FKBP51陽性的患者治療效果差，有效組與初治組FKBP51陰性的患