川芎嗪醇質(zhì)體控釋貼片的研究.pdf

1、背景：川芎嗪是中藥川芎中的主要活性生物堿，具有保護(hù)心肌細(xì)胞，擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈，抵抗血小板粘附聚集，抑制血栓形成，抗動(dòng)脈粥樣硬化，清除氧自由基等多種藥理作用。川芎嗪對(duì)心臟具有良好的生物活性，臨床上主要用于治療冠心病等。納米脂質(zhì)體技術(shù)作為一種藥物載體技術(shù)，具有適合體內(nèi)降解、無(wú)毒性和無(wú)免疫原性、可包裹水、脂溶性?xún)煞N類(lèi)型藥物、保護(hù)被包封藥物、減少用藥劑量及可修飾產(chǎn)生主動(dòng)靶向性等諸多優(yōu)良特性。而新一代脂質(zhì)體-醇質(zhì)體，由于其具備良好的變形性，更有利于通

2、過(guò)表皮屏障，能進(jìn)入皮膚更深層，滲透性能更佳。
　　 目的：通過(guò)不同膜材、處方和工藝的優(yōu)選，研制具有良好透皮吸收性能的醇質(zhì)體。同時(shí)，以制備治療冠心病心絞痛的川芎嗪醇質(zhì)體控釋型皮膚貼片為研究切入點(diǎn)，研制劑型穩(wěn)定，包封率、釋放度以及經(jīng)皮吸收性能良好的川芎嗪控釋皮膚貼片，最終形成制備中藥經(jīng)皮全身給藥制劑的新方法。
　　 方法：以包封率為指標(biāo)，考察川芎嗪醇質(zhì)體制備過(guò)程中磷脂濃度、乙醇含量、超聲時(shí)間以及柔性輔料用量的影響，并通過(guò)正交

3、設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)，對(duì)川芎嗪醇質(zhì)體的制備工藝和處方進(jìn)行篩選，確定最佳處方。以丙烯酸樹(shù)脂為主要組分，加入琥珀酸作為交聯(lián)劑、檸檬酸三乙酯作為增塑劑，通過(guò)正交設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)，對(duì)川芎嗪醇質(zhì)體貼劑的處方進(jìn)行優(yōu)化。采用高效液相色譜法對(duì)制備的川芎嗪醇質(zhì)體透皮貼劑進(jìn)行體外透皮試驗(yàn)以及體外釋放度測(cè)定，考察其體外透皮率以及體外釋藥性能。藥動(dòng)學(xué)實(shí)驗(yàn)中測(cè)定A組（灌胃給藥）、B組（醇質(zhì)體透皮給藥）和C組（常規(guī)透皮給藥）大鼠在用藥后各組織的藥時(shí)曲線，采用藥動(dòng)學(xué)3p97軟件研究川芎

4、嗪醇質(zhì)體在大鼠體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)特征及相對(duì)生物利用度。藥理實(shí)驗(yàn)中觀察川芎嗪醇質(zhì)體透皮貼對(duì)缺血心肌以及心肌缺血后再灌注損傷的保護(hù)作用。
　　 結(jié)果：川芎嗪醇質(zhì)體的最佳處方為磷脂濃度為1.00g/100ml，乙醇含量為45％(v/v)，超聲時(shí)間為5min，以?xún)?yōu)化工藝制得的川芎嗪醇質(zhì)體粒徑分布均勻，平均粒徑為(78.71±1.23)nm，平均包封率為(86.42±1.50)％。川芎嗪醇質(zhì)體貼劑最優(yōu)處方為丙烯酸樹(shù)脂0.4g、檸檬酸三乙酯0.2

5、3g、琥珀酸0.054g，川芎嗪醇質(zhì)體混懸液和氮酮的含量分別為10％和5％。川芎嗪醇質(zhì)體貼劑體外透皮試驗(yàn)結(jié)果顯示24小時(shí)藥物累積透皮量達(dá)183±18μg·cm－2，其體外釋放度曲線24h內(nèi)符合Higuchi方程，具有顯著的控釋效果。藥動(dòng)學(xué)實(shí)驗(yàn)中，B組心臟的AUC值是A組的2.52倍，而B(niǎo)組肝臟的AUC值只有A組的1.57倍，提示川芎嗪醇質(zhì)體增強(qiáng)了藥物對(duì)心臟的作用，而對(duì)肝臟的毒性作用相對(duì)減弱，其相對(duì)生物利用度達(dá)到209.45％。而C組的A

6、UC值與A組相比差別不大，說(shuō)明其透皮效果較差，相對(duì)生物利用度只有98.63％。貼劑對(duì)缺血心肌保護(hù)作用實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，藥物貼劑組的血液流變學(xué)指數(shù)較缺血對(duì)照組有顯著性差異(P＜0.01)，說(shuō)明川芎嗪醇質(zhì)體貼劑對(duì)實(shí)驗(yàn)性冠狀動(dòng)脈痙攣所致心肌缺血的心肌細(xì)胞具有保護(hù)作用。而貼劑對(duì)心肌缺血后再灌注損傷的保護(hù)作用實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，貼劑組對(duì)心臟的復(fù)灌性心律失常無(wú)明顯改善，但能顯著縮小隨后長(zhǎng)時(shí)間缺血所引起的心肌梗塞范圍。
　　 結(jié)論：川芎嗪醇質(zhì)體貼劑透皮