雷米普利膠囊的質(zhì)量、穩(wěn)定性及生物等效性研究.pdf

1、背景和目的： 雷米普利(Ramipril)，化學(xué)名為N-[1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基]-(S)-丙氨?；?順橋-2-氮雜二環(huán)[3，3，0]辛烷-3(S)-羧酸，由德國(guó)赫斯特公司(Hoechst)公司研制開(kāi)發(fā)，1989在法國(guó)首次上市。雷米普利為—新型的血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑的前體藥物。人體吸收雷米普利后水解成雷米普利拉(Ramiprilat)抑制血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)，減少血管緊張Ⅰ轉(zhuǎn)換為血管緊張素Ⅱ(Angiotensi

2、nⅡ)。雷米普利臨床上廣泛應(yīng)用于治療高血壓和充血性心力衰竭。 本文通過(guò)對(duì)雷米普利膠囊的鑒別、有關(guān)物質(zhì)、溶出度和含量測(cè)定的分析方法學(xué)進(jìn)行了驗(yàn)證，并在上述研究基礎(chǔ)上，制訂了藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。同時(shí)還進(jìn)行了雷米普利膠囊穩(wěn)定性試驗(yàn)，為制訂雷米普利膠囊貯藏條件和有效期提供了依據(jù)。研究健康受試者口服雷米普利膠囊的藥代動(dòng)力學(xué)和相對(duì)生物利用度，為制劑生產(chǎn)工藝的設(shè)計(jì)提供參考。 方法： 本文采用主峰保留時(shí)間作為雷米普利膠囊的鑒別；用HPL

3、C法測(cè)定其溶出度、有關(guān)物質(zhì)和含量，色譜條件：色譜柱為AlltechAlltimaC18柱(250×4.6mm，5μm)，流動(dòng)相為乙腈-緩沖溶液(1000ml2％高氯酸鈉溶液中加0.5ml三乙胺，用磷酸調(diào)節(jié)pH值至2.9)(35:65)，檢測(cè)波長(zhǎng)均為210nm，流速為1.0ml/min。溶出度測(cè)定采用第三法裝置，以水為溶劑，轉(zhuǎn)速為每分鐘100轉(zhuǎn)，30分鐘取樣，濾過(guò)，測(cè)定，計(jì)算溶出量。雷米普利膠囊穩(wěn)定性試驗(yàn)包括影響因素試驗(yàn)、加速試驗(yàn)和長(zhǎng)期穩(wěn)

4、定性試驗(yàn)。 為了研究雷米普利膠囊生物等效性，建立了測(cè)定人血漿中雷米普利及其活性代謝產(chǎn)物雷米普利拉濃度的LC-MS/MS方法。該法依那普利為內(nèi)標(biāo)，采用甲醇-0.1％甲酸溶液(75:25)為流動(dòng)相，以WatersAtlantisC18色譜柱為分析柱，通過(guò)電噴霧電離源(ESI)，以選擇離子反應(yīng)監(jiān)測(cè)(SRM)方式進(jìn)行檢測(cè)。用于定量分析的離子反應(yīng)分別為m/z417.3→234.3(雷米普利)、m/z389.3→206.2(雷米普利拉)和m

5、/z377.3→234.2(依那普利)。 結(jié)果： 在上述色譜條件下，各降解產(chǎn)物均可與雷米普利主峰良好分離。HPLC測(cè)定的線性范圍為2～200mg/L，r＞0.9998；方法的日內(nèi)與日間精密度RSD分別為0.4％和0.9％。，溶出百分率均在30分鐘時(shí)均大于90％，3批樣品溶出度批間差異較小。穩(wěn)定性考察顯示雷米普利膠囊對(duì)光、熱不穩(wěn)定，對(duì)濕穩(wěn)定。 試驗(yàn)與參比制劑主要藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)雷米普利的達(dá)峰時(shí)間tmax分別為(0.6

6、0±0.17)，(0.63±0.25)h；Cmax分別為(40.11±14.48)，(41.78±13.18)ng/ml：t1/2分別為(2.75±1.36)，(2.28±1.28)h；AUC0-12分別為(42.09±11.22)，(41.81±12.89)ng·h/ml。試驗(yàn)制劑的相對(duì)生物利用度為(101.47±16.02)％。試驗(yàn)與參比制劑中雷米普利拉的達(dá)峰時(shí)間tmax分別為(2.70±0.47)，(2.60+0.60)h；Cma