外周t細胞淋巴瘤治療進展

1、前體T細胞淋巴瘤（Precursor T-cell neoplasm) 前體T淋巴母細胞淋巴瘤/白血病成熟（外周）T細胞淋巴瘤白血病/播散型（Predominantly Leukemic/Disseminated）結內型（ Predominantly Nodal）結外型（Predominantly Extranodal）,T細胞淋巴瘤WHO 分類,Rudiger T, et al. Ann Oncol. 2002;13:1

2、40-149.,T細胞前淋巴細胞白血病　　　　　T-cell prolymphocytic leukemiaT細胞粒淋巴細胞白血病　　　　　T-cell granular lymphocytic leukemiaNK細胞白血病　　　　　NK-cell leukemia成人T細胞淋巴瘤/白血病(HTLV1+)　　　　　Adult T-cell lymphoma/leukemia (ATL),白血病/播散型T細胞淋巴瘤,

3、血管免疫母T細胞淋巴瘤　　　　　　Angioimmunoblastic T-cell lymphoma （AITL）　外周T細胞淋巴瘤,非特異性　　　　　　Peripheral T-cell lymphoma, unspecified （PTCL-u）間變大細胞淋巴瘤，T/裸細胞，原發(fā)全身型　　　　　 Anaplastic large-cell lymphoma（ALCL）　　　　　 T/null cel

4、l, primary systemic type,結內型T細胞淋巴瘤,蕈樣霉菌病/ Sézary綜合癥 Mycosis fungoides/Sézary syndrome　(MF/SS)間變大細胞淋巴瘤，T/裸細胞，原發(fā)皮膚型　　　　　Anaplastic large-cell lymphoma（ALCL），　　　　　 T/null cell, primary

5、 cutaneous type結外NK/T細胞淋巴瘤，鼻型 Extranodal NK/T-cell lymphoma, nasal type腸病型T細胞淋巴瘤 Enteropathy-type T-cell lymphoma (ETCL)肝脾γδT細胞淋巴瘤 Hepatosplenic gam

6、ma-delta T-cell lymphoma (HSTCL)皮下脂膜炎樣T細胞淋巴瘤 Subcutaneous panniculitis-like T-cell lymphoma (SCPTCL),結外型T細胞淋巴瘤,外周T細胞淋巴瘤概述,起源：成熟T淋巴細胞，不表達脫氧核苷酰轉移酶（TdT)流行病學發(fā)病率低：約占所有淋巴瘤12% 明顯地域特征：亞洲高發(fā)，歐美低病因： 不詳，部分與HTLV-1和EBV

7、感染有關,臨床表現：結外病變合并淋巴結病變，前者更多見臨床分期：多為Ⅲ/Ⅳ期病變，侵襲性臨床過程病理類型：一組異質性疾病臨床預后：不良，5y-OS約30%,概 述,年齡：好發(fā)于老年人（>50歲），ALCL除外性別比例：男>女臨床表現： 淋巴結腫大和B癥狀多見結外病變常見：皮膚、軟組織、胃腸道、肝、脾、　　　　　　　　鼻咽部、骨和神經系統(tǒng),臨床特點,生存情況,Savage KJ, et al.Ann Oncol

8、. 2004 Oct;15(10):1467-75,成人T細胞白血病/淋巴瘤 (ATL),病因：HTLV-1感染患病年齡：中位55歲臨床表現：淋巴結腫大（72%） 皮膚病變（53%） 肝腫大（47%） 脾腫大（25%） 高鈣血癥（28%）,ATL 亞 型,急性型 ：表現為高鈣血癥、白血病表

9、現和淋巴結腫大　　　　 預后最差，MST 6 月淋巴瘤型：表現為淋巴結、肝、脾、CNS、骨和胃腸道病變，　 　循環(huán)中異常的淋巴細胞少 ( 5%，MST 24月冒煙型：MST 尚未取得,ATL 分子遺傳學改變,表達抗原：CD3＋、 CD4＋、 CD25＋和CD52＋多染色體斷裂（>6）和非整倍體：多見于急性型和淋巴瘤型染色體異常：1p, 1p22, 2q, 3q, 14q和 14q

10、32異常，總生存較差侵襲性病變：1q 和4q 更常見， 7q預后好TCR基因重排和HLTV-1整合的證據,ATL治療,聯合化療：MST 8月CHOP減瘤后使用抗核苷、 IFN-α和口服VP16IFN-α 聯合As2O3治療,全反式維甲酸ATRA IFN-α＋疊氮胸苷：RR 70%-90%，MST 11-18月新藥治療：denileukin diftitox 和阿侖單抗,ATL治療,血管免疫母T細胞淋巴瘤 (AITL),流行病

11、學：占所有NHL的4%-6%患病年齡：中位64歲臨床表現結內表現：廣泛淋巴結腫大全身表現：高熱、肝脾腫大、皮疹、胸腹水、蛋白尿　　　　　高γ球蛋白血癥、關節(jié)炎、嗜酸性粒細胞增多癥臨床分期：多為III/IV期病變,AITL 分子遺傳學改變,表達抗原：CD10＋、廣泛濾泡樹突細胞表達CD21＋　　　　　　CD3+,CD4+,CD5+,CD45+染色體異常：3號、5號和X染色體三體性異常最常見與預后關系：TCR β鏈基因和

12、Ig基因重排預后較差復雜的染色體組型與生存降低有關受累的淋巴結均可檢測到EBV基因組,AITL 治療,治療：含蒽環(huán)類的聯合化療，CHOP方案療效和預后：CR 50-70%，5年OS 10-30%，MST 3年復發(fā)患者對免疫抑制劑有效：　低劑量MTX/強的松、環(huán)胞霉素、 嘌呤類似物、　denileukin diftitox,AITL前瞻性非隨機的多中心研究,非特異性外周T細胞淋巴瘤 (PTCL-u),流行病學；占所有NHL的5

13、%-7%患病年齡：中位61歲臨床分期：I/II期 27%,III期12%,IV期 61%不良預后特征： B癥狀、LDH↑、巨塊（>10cm)、PS>1和結外病變最近研究表明：IPI也是確定PTCL-u預后的較好指標,PTCL-u 分子遺傳學改變,表達抗原：CD3＋、 CD4＋、 CD5＋、CD7＋、CD8＋TCR基因重排(γ位點的重排最常見）基因突變：P53、k-ras、c-kit和beta-caten

14、inP53基因突變： 與治療失敗、OS和DFS降低有關,PTCL-u 治療,標準方案化療，5年總生存30%-35%核苷類似物：　　　Pentostatin（RR 15%-100%） 氟達拉濱和克拉屈濱 （2-chlorodeoxyadenosine，2-CdA)吉西他濱：單藥對于復發(fā)/難治的T細胞淋巴瘤 RR 60%,PTCL-u 治療,Denileukin diftitox (Ontak)： 白喉毒素

15、/ IL-2基因重組融合蛋白復發(fā)/難治PTCL-u，單藥RR 40%Campath-1H（Alemtuzumab)阿倫單抗：針對CD52人源化單克隆抗體復治PTCL-u， RR 36%,間變性大細胞淋巴瘤 (ALCL) T/null cell, primary systemic type,流行病學；原發(fā)全身型占所有NHL的2%-3%臨床表現：可有結外病變，但主要累及淋巴結間變性淋巴瘤激酶（ALK）是預后特征性標志,間變性

16、大細胞淋巴瘤 (ALCL) T/null cell, primary systemic type,原發(fā)全身型中，ALK陽性占50%-60%原發(fā)全身型（尤其ALK+)是T細胞淋巴瘤中預后最好的亞型ALCL(ALK+/-)中，CD56(神經細胞粘附分子）陽性預后較差,根據ALK的原發(fā)全身型ALCL臨床特征,Survival of T-cell/null cell anaplastic large cell lymphoma (ALCL

17、) patients by anaplastic lymphoma kinase (ALK) expression,Gascoyne RD, et al. Blood.1999;93(11):3913-3921.,,原發(fā)全身型和原發(fā)皮膚型ALCL臨床病理特征,細胞毒素蛋白：粒酶B、穿孔素、TIA-1(T細胞胞漿內抗原）,ALCL 分子遺傳學改變,表達抗原：CD30（Ki-1）+、T細胞抗原或裸細胞抗原TCR 基因重排,染色體易位，產生

18、融合蛋白其它：bcl-2增高、高甲基化、c-myc表達,ALK陽性的ALCL的融合蛋白特征,NPM-ALK 融合基因的作用機制,NPM編碼穿梭于核和胞漿間的核糖體成分并廣泛表達，ALK編碼酪氨酸激酶受體NPM-ALK融合蛋白能使細胞發(fā)生惡性轉化,ALCL 治療,兒童ALCL:根據預后因素,按照高度惡性B細胞 淋巴瘤治療,減瘤治療后，短程多藥強化治療成人ALCL：全身型，采用含蒽環(huán)方案化療首次CR后，采用自體造血干細胞移植（H

19、SCT),Survival of patients with peripheral T-cell lymphoma (PTCL) compared with anaplastic large cell lymphoma (ALCL) and diffuse large B-cell lymphoma (DLBC).,Armitage JO, et al. Ann Oncol.2004;15(10):1447-1449.,蕈樣霉菌病/S&

20、#233;zary綜合癥( MF/SS ),流行病學：約占所有NHL0.5%，占皮膚T細胞淋巴瘤80%病因：可能與化學物質接觸有關，與HTLV-1有關患病年齡：中位55-60歲病變部位：表皮　真皮　皮下組織,,,MF皮膚病變：斑點期、斑塊期和腫瘤期Sézary綜合癥：MF的白血病改變 Sézary綜合癥典型特征：彌漫性紅皮病廣泛性淋巴結腫大皮膚、淋巴結和外周血存在高度超螺旋的瘤細胞(CD4+CD7-)

21、,MF/SS 臨 床 表 現,分子遺傳學改變,表達抗原：記憶輔助性T細胞CD3+CD4+CD45RO+　　　　　　CD2＋、CD3＋和CD5＋ TCR基因重排,MF/SS 治療及預后,局部化療：激素，HN2，BCNU　　　　　　早期病變或緩解癥狀，CR 50%-60%光化學治療：PUVA 長期治愈率15%-20%皮膚全層電子束治療（TSEBT ）早期病變　IA期 10y-RFS 33-52％; IB期以上10y-RFS 1

22、6%晚期病變　T3、T4和N3的ORR分別是81%、61%和70% T3、T4和N3的5y-OS分別是37%、44%和32%,MF/SS 治療及預后,體外光分離置換：增強腫瘤的免疫原性紅皮病（T4）：ORR 83%, CR 20%難治MF/SS：ORR 73%全身治療：難治性MF細胞毒藥物、INF-α、維甲酸類、融合毒素、單抗,MF/SS 治療及預后,細胞毒藥物單藥治療：CR30

23、%，ORR 60%-70% 　　　　　　激素、烷化劑、甲氨喋呤、吉西他濱　　　　　　Pentostatin(脫氧助間霉素) 聯合治療：強的松和苯丁酸氮芥 平均緩解期 16.5月　　　　　　EPOCH方案 ORR 80%, CR 27%,MF/SS 治療及預后,INF-α： 晚期難治　ORR 45% , CR15% 早期初治　ORR 80% 與化療聯合

24、　 ORR 40%-50%維甲酸類: ORR 44%-68% Bexarotene　　早期病變vs.晚期病變　　中位緩解期　　 15月 vs.　5月Denileukin diftitox(ONTAK)：ORR 37%,CR14% 　　　　　　　　　　　　　中位緩解期 7月Campath-1H,結外NK/T細胞淋巴瘤, 鼻型,流行病學：多流行于亞洲和中南美洲，西方少見形態(tài)學：血管中心性浸潤、血管破壞和壞死病因：與EB

25、V感染有關患病年齡：中位43歲,臨床表現：通常結外病變和局限性I/II期好發(fā)于鼻腔和鼻竇，很少累及眼眶/眼結外病變：皮膚、軟組織、胃腸道、睪丸、腎、上呼吸道、病理特征：血管破壞性增殖、侵襲性的臨床過程預后較差：5y-OS　20%-35%,結外NK/T細胞淋巴瘤, 鼻型,分子遺傳學改變,表達抗原：NK細胞來源（ CD2+, CD56+, 胞漿CD3ε＋,EBV+)　　　　　　細胞毒顆粒（粒酶B和TIA-1)TCR 基因重排：

26、γδ-基因重排最常見,分子遺傳學改變,染色體異常: del 6（q16-27)、del 13(q14-34)最常見基因改變：　P53過表達　　　　　　　K-ras突變　　　　　　　P14、P15、P16純合性缺失　　　　　　　EBV（EBER-1RNA、LMP-1) 的證據,綜合治療：含阿霉素化療、受累野放療局限期的患者：放療，放療＋化療的療效還未確證放療后療效RR85%、CR66%；復發(fā)率：局部50%、全身25%,結外

27、 NK/T細胞淋巴瘤治療,結外 NK/T細胞淋巴瘤治療,5y-OS：I/II期　40%,　全組 36%,腸病型T細胞淋巴瘤 （ETCL）,流行病學：腸上皮內的T細胞淋巴瘤，占所有淋巴瘤<1%既往史：有麩質過敏史，也可表現為無腹腔疾病史臨床表現：老年男性，癥狀為腹痛、腹瀉、體重下降并發(fā)癥：小腸穿孔、梗阻、胃腸道出血,腸病型T細胞淋巴瘤 (ETCL),高危因素：腹腔病變血清學標志陽性－抗麩朊抗體陽性　　　　　　HLA表型：DQ

28、A1*0501　　　　　　　　　　　DQB1*0201　　　　　　　　　　　DRB1*0304預后不良：5y-OS　20%； 5年DFS　3%　　　　　　部分原因是由于患者一般狀況差,ETCL分子遺傳學改變,表達抗原：CD103（粘膜淋巴抗原）+,CD3+,CD7+, CD4－，CD8－TCR 基因重排：γ基因重排常見染色體異常： 9p21雜合性缺失基因改變：P53過表達、EB

29、V陽性的證據,ETCL治療,積極營養(yǎng)治療：胃腸外或腸道營養(yǎng)含阿霉素方案聯合化療明確有腹腔疾病的患者，堅持無麩質飲食,肝脾 T細胞淋巴瘤 (HSTCL),患?。耗贻p男性，中位年齡35歲臨床表現：B癥狀、肝脾腫大、骨髓受累　　　　　　外周血淋巴細胞增多、淋巴結腫大預后：侵襲性的臨床病程，MST 16月,分子遺傳學改變,表達抗原：CD3＋、CD7＋、CD56＋，　　　　　　CD4－、CD5－、CD8－TCR 基因重排:γ-基因或

30、δ-基因染色體異常: 7q,HSTCL治療,初治患者：多藥聯合化療復發(fā)患者：核苷類似物（Pentostatin）、嘌呤類似物臨床研究：單克隆抗體（阿侖單抗）治療后干細胞移植,皮下脂膜炎樣T細胞淋巴瘤 (SCPTCL),流行病學：最少見亞型發(fā)病部位：皮下脂肪，未累及真皮和表皮臨床表現：皮下紫紅色結節(jié)和/或斑塊SCPTCL（αβ型）：惰性的臨床過程，較少并發(fā)全身性 血液吞噬細胞綜合癥,分子遺傳學改變：CD8＋αβ，TI

31、A（T細胞內抗原） 單克隆TCR基因重排和EBV陽性治療：聯合化療或局部放療有效預后：MST <2年（αβ型5y-OS 80%） 原發(fā)皮膚T細胞淋巴瘤 αβ型 vs. γδ型 MST 166月 vs. 15月,皮下脂膜炎樣T細胞淋巴瘤 (SCPTCL),皮膚 γδ T細胞淋巴瘤

32、(CGD-TCL),更具侵襲性，先前曾作為SCPTCL的γδ表型臨床表現：皮下病變，表皮、真皮、肌肉也可出現病變， 可并發(fā)血液吞噬細胞綜合征分子遺傳學改變：TCR基因重排,CGD-TCL治療及預后,積極治療：采用局部治療加全身治療 局部治療 類固醇、補骨脂素、放療 全身治療 INF-α、INF- γ、CHOP、放療、HSCT 預后：皮下病變 MST 13月　　　　表皮和真皮病變MST 29月,外周T細胞淋巴瘤臨床

33、預后因素,Overall survival of peripheral T-cell lymphoma, unspecified (PTCL-u) according to the International Prognostic Index,Low risk: 0, 1 ; 5 y OS 59%;low-intermediate risk: 2 ; 5 y OS 46%; high-intermediate risk: 3 ;

34、5 y OS 40%; high-risk: 4,5 ; 5 y OS 18%; P < .0001.,Gallamini A, et al. Blood.2004;103(7):2474-2479.,Overall survival of PTCL-u according to proposed new prognostic index (age > 60, performance status > 2, elev

35、ated LDH, bone marrow involvement),Group 1: 0 factors, 5 y OS 62%; Group 2: 1 factor, 5 y OS 53%; Group 3: 2 factors, 5 y OS 33%;Group 4: 3 or 4 factors, 5 y OS 18%;P < .0001.,Gallamini A, et al. Blood.2004;103(7)

36、:2474-2479.,外周T細胞淋巴瘤生物學預后因素,細胞因子受體CXCR3（Th1) 和CCR4(Th2)與T細胞淋巴瘤的預后相關,Clin Cancer Research. 2004;10:5494-5500,CXCR3+superior to CXCR3-,CCR4-superior to CCR4+,CCR4-superior to CCR4+ in the IPI 3-5,外周T細胞淋巴瘤的治療,CHOP類方案是外周T細胞淋

37、巴瘤的一線化療方案含蒽環(huán)類藥物治療，5年OS　 5年EFS　　　　　　　　　　41%　 　33%放療作為局限期NK/T的一線治療,外周T細胞淋巴瘤的治療,單藥吉西他濱在皮膚T細胞淋巴瘤中的治療價值,造血干細胞移植 (HSCT)的價值,確切的作用尚未確定初始化療未達CR，自體HSCT解救治療可長期生存首次CR后的ALCL，接受PBSCT長期生存率約90%,HSCT 在復發(fā)性外周T細胞淋巴瘤中的價值,,HSCT 在外周T細胞淋

38、巴瘤中的價值,*:6年的總生存,,治療外周T細胞淋巴瘤的新藥,基因治療：腺病毒載體介導的野生型P53核苷類似物；吉西他濱、AraG蛋白激酶C調節(jié)藥；UCN-01 和Bryostatin組蛋白乙?；D移酶抑制劑：Depsipeptide和 SAHA,治療外周T細胞淋巴瘤的新藥,重組嵌合性免疫毒素：　Denileukin diftitox(ONTAK)　抗CD30抗體嵌合假單胞菌外毒素單克隆抗體： mAb A24　針對HT