畜禽生理學神經(jīng)免疫調(diào)節(jié)

1、神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡調(diào)節(jié) （三大系統(tǒng)的共性）,該網(wǎng)絡在機體全部生命活動中有極其重要的調(diào)節(jié)作用整合作用 維持機體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，抵抗外來有害因素；儲存和記憶信息 神經(jīng)系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)均有記憶功能；周期性活動 季節(jié)性、晝夜節(jié)律；反饋調(diào)節(jié)機制年齡影響,,PART 10,神經(jīng)免疫內(nèi)分泌學neuroimmu-endocrinology,,神經(jīng)免疫內(nèi)分泌學,神經(jīng)、免疫和內(nèi)分泌三系統(tǒng)間的統(tǒng)一性,,細胞免疫和體液免疫是借助于

2、血液循環(huán)、淋巴循環(huán)或組織液而進行和實現(xiàn)的生理過程，神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)控也最終由循環(huán)血液或組織液完成，故在此交匯路途上難免發(fā)生交叉性作用。神經(jīng)、內(nèi)分泌、免疫系統(tǒng)三者之間存在交叉作用，相互影響,神經(jīng)（N）、免疫（I）和內(nèi)分泌（E）系統(tǒng)的關系,,N、I、E間作用方式,神經(jīng)免疫內(nèi)分泌學（neuroimmu-endocrinology）,神經(jīng)細胞上有大部分激素的受體免疫細胞上有多種激素和神經(jīng)遞質(zhì)的受體內(nèi)分泌細胞受神經(jīng)和免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié),神經(jīng)系統(tǒng)

3、內(nèi)分泌系統(tǒng)免疫系統(tǒng),下丘腦,腺垂體,靶 腺,中樞神經(jīng)系統(tǒng),GHRH TRH,GH TSH,代謝 T3T4,,,,,神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)系統(tǒng) 機體功能,,組織損傷及免疫反應,組織損傷→血管活性物質(zhì)和趨化因子→毛細血管通透性增加→巨噬細胞、抗體至感染處→消滅細菌,免疫系統(tǒng),淋巴器官： 中樞： 胸 腺（thymus） 腔上囊（Bur

4、sa，即法氏囊 泄殖腔上） 骨 髓（干細胞） 外周：淋巴結(jié)、脾免疫細胞：,,淋巴結(jié)切片示淋巴小結(jié)的生發(fā)中心,胸腺的內(nèi)分泌功能，又是最大的免疫器官,胸腺素原α（prothymosin α）和胸腺素（thymosin）的作用：免疫相關功能——① 作為免疫調(diào)節(jié)因子，調(diào)節(jié)機體的體液和細胞免疫功能；② 增加免疫活性細胞中的cAMP水平

5、，促進移動抑制因子的合成和分泌，增加抗體生成等；腎上腺皮質(zhì)功能減退病人常伴胸腺增生，而胸腺腫瘤（腺瘤或腺癌）者常伴有Cushing綜合征；內(nèi)分泌調(diào)節(jié)功能——③作為基因表達的調(diào)節(jié)因子，促進細胞增殖；④胸腺瘤是一種激素依賴性腫瘤。正常胸腺可表達生長抑素（SS）和SS受體（SSR），但存在明顯的多態(tài)性，腫瘤細胞表達過量SSR-3受體，而胸腺局部生長抑制生成障礙導致腫瘤的形成,分泌：胸腺素、胸腺生長素、胸腺體液因子、胸腺刺激素、精氨酸加壓

6、素（AVP）、催產(chǎn)素、神經(jīng)垂體激素等多種激素。,1、淋巴細胞：四種 T（thymus dependent lymphocyte）： 細胞免疫：直接殺傷靶細胞；釋放淋巴因子， B（bursa/Bone marraw dependent lymphocyte）鳥類—腔上囊；哺乳類—腸道淋巴組織 體液免疫：經(jīng)抗原刺激增殖為漿細胞產(chǎn)生抗體

7、 k（ killer cell，抗體依賴淋巴細胞）： 表面有IgG抗體的受體?？乖?IgG+K細胞———殺死抗原，參與抗 腫瘤、器官移植、自身免疫損害、抗病毒等。 NK（natural killer cell，自然殺傷細胞） 非特異地直接殺傷靶細胞，不需抗原致敏、抗體參與、無MHC限制。

8、 靶細胞：腫瘤細胞、病毒感染細胞、較大的病原體（如真菌和寄生蟲）、 同種異體移植的器官、組織等。,淋巴細胞（HE/電鏡） T細胞小B細胞大 NK細胞,MHC（major histocompatibility complex）主要組織相容性復合物,MHC基因：分I、II、III類。I和II類的產(chǎn)物具有抗原遞呈功能，使T細胞激活和分化；II

9、I類基因產(chǎn)物為血清補體成分。 MHC-Ⅰ類分子的分布：所有有核細胞表面（含血小板、網(wǎng)織紅細胞）。淋巴細胞上Ⅰ類分子的密度最大，密度最低的為肌肉和神經(jīng)組織。血清、初乳及尿液中有可溶性的Ⅰ類分子。,MHC-Ⅱ類分子,分布部位：僅于專職抗原遞呈的細胞（B細胞、巨噬細胞、樹突狀細胞、郎格漢斯細胞）、活化的T細胞、胸腺上皮細胞等表面。 Ⅱ類分子與I分子類的不同：糖蛋白，兩條肽鏈均跨膜。Ⅱ類分子可結(jié)合較長的肽段（約13~17個氨基酸殘基）。

10、,MHC分子的功能,1、參與加工與遞呈抗原：內(nèi)源性抗原(如腫瘤蛋白\病毒合成的蛋白)→吞噬細胞→肽段+MHC-Ⅰ→抗原肽-MHC-Ⅰ分子復合物→ CD8+Tc → 殺傷含有抗原的細胞。外源性抗原→吞噬細胞→肽段+MHC-II →抗原肽-MHC-Ⅱ分子復合物→ CD4+Th →激活B細胞\吞噬細胞 。 （二）參與T細胞的限制性識別：T細胞需識別抗原肽和MHC分子，即MHC限制性：CD8+Tc細胞可識別抗原肽-M

11、HC-Ⅰ類分子（MHC-Ⅰ類限制性）；CD4+Th細胞識別抗原肽-MHC-Ⅱ類分子（MHC-Ⅱ類限制性）,（三）參與T細胞在胸腺的發(fā)育。（四）誘導同種移植排斥反應，只有表達相同MHC分子的器官才能移植。（五）參與免疫應答的遺傳控制,CD4,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,吞噬含有此類抗原的其它細胞,,,,,,,,CD8,MHC II,MHC I,巨,=二硫鍵，F(xiàn)ab(fragment antigen-binding), Fc(

12、fragment crystallized),IgG,IgD,IgA重鏈CH1-CH2間Fab的V與C之間存在另一個,輕鏈的C鏈有兩種κ，λ，重鏈的C鏈有五種μγαδε，構(gòu)成五種IgG, IgA, IgD, IgE, IgM.,,,,V+C,V+C,V,C,V,CL,CH1,CH2,CH3,各類免疫球蛋白的特性和功能,,2、單核細胞（monocyte）：吞噬細菌，白細胞之一3、巨噬細胞——吞噬功能最強。肺—肺巨噬細胞，CNS—小神經(jīng)

13、膠質(zhì)細胞，骨—破骨細胞，肝巨噬細胞（Kupffer cell，枯否氏細胞）4、 粒 細 胞——噬酸、堿、中性粒細胞,,,掃描電鏡，單核巨噬細胞吞噬E. coli,血涂片瑞氏染色：1-紅細胞，2、3-噬中性粒細胞，4-噬酸性粒細胞，5-噬堿性粒細胞,噬中性粒細胞a-d逐漸衰老，核分葉漸多,5、肥大細胞——嗜堿性細胞在結(jié)締組織和粘膜上皮內(nèi)時，稱肥大細胞，著 色：可被堿性染粒甲苯胺藍。細胞因子：其中含有肝素、組織胺、5

14、-羥色胺，免疫反應：肥大細胞上有IgE抗體Fc片段的受體，與IgE結(jié)合引起速發(fā)型過敏反應（炎癥）：粘膜、消化道、呼吸道、皮膚等，如青霉素過敏、花生過敏等。,兔胸腺被膜結(jié)締組織中的肥大細胞， RF：網(wǎng)狀纖維細 CF：膠原纖維粗（8500 x）,一、神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)對免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)作用,腦（下丘腦、隔區(qū)、海馬、杏仁核、大腦皮質(zhì)）損傷，抑制免疫功能：脾細胞數(shù)量減少，淋巴細胞增殖及NK細胞的活性下降。左側(cè)大腦皮層破壞

15、，抑制大鼠T細胞增殖；右側(cè)大腦皮層破壞時，T細胞增殖增強。精神因素（焦慮、緊張的心理應激）使T細胞活性下降，對病毒、真菌感染的抵抗能力和對腫瘤細胞的檢測能力下降，間接引起B(yǎng)細胞抗體的生成能力降低，導致繼發(fā)性感染。,實驗證據(jù),神經(jīng)系統(tǒng)下丘腦分泌釋放促激素和抑制釋放激素 CRF垂體分泌促激素 ACTH內(nèi)分泌腺分泌激素

16、 免疫細胞的功能 Glucocorticoid,,,,,,,淋巴細胞上的激素受體： TRH、 SRIF、糖皮質(zhì)激素、GH、PRL、TSH、 GtH、 E2、睪酮、Ach。激活的淋巴細胞的受體：Ad β受體、insulin受體。激素對免疫系統(tǒng)的影響： 1、神經(jīng)遞質(zhì)：促進：P 物質(zhì)。NE經(jīng)α1、β1 和β2 受體增強免疫 應答，Ach

17、經(jīng)M受體增強免疫。抑制：NE作用于α2 受體抑制免疫應答。2、激素：促進：T3、胰島素、PRL、GH、ADH、OXT、E2抑制：糖皮質(zhì)激素、雄激素、PG,GH、IGF1、PRL 促進免疫細胞膜上有GHRH、GH、PRL和IGF-1等激素的受體，免疫活性細胞的增殖、代謝、免疫功能及其調(diào)節(jié)均依賴于GH、PRL和IGF-1。這些激素刺激免疫活性細胞的分化和代謝，調(diào)節(jié)細胞免疫和體液免疫功能，調(diào)節(jié)B細胞免疫球蛋白的分泌及胸腺上皮細胞

18、的胸腺因子的（thymulin）分泌，同時，還調(diào)節(jié)NK細胞、巨噬細胞、嗜中性粒細胞的各種免疫功能。人淋巴細胞含有GH受體，又具有GH合成分泌功能。GH、IGF-1和PRL主要在免疫細胞局部起旁分泌和自分泌調(diào)節(jié)作用。（因為GH缺乏性矮小癥和GHR缺陷（Laron綜合征）患者并無明顯的免疫缺損）,examples,下丘腦激素TRH、CRH、GnRH、GHRH：借其靶腺激素起作用,T3T4：是維持免疫系統(tǒng)功能所必需的。人淋巴細胞有T3受體。

19、 1）適量的T3可促進T細胞從胸腺流向外周血， 2）利于T細胞和B細胞的分化。 3）減弱小鼠產(chǎn)生抗體的能力， 4）促進受輻射后豚鼠的胸腺再生，但大劑量則起相反作用，導致胸腺退化。,前列腺素PG 抑制作用,許多免疫細胞的活性受PGs調(diào)節(jié)，巨噬細胞和單核細胞可分泌PGs，PGs是調(diào)節(jié)免疫活動的負反饋抑制因子。消炎痛以PG為主，抑制免疫細胞的活性。,如：系統(tǒng)性紅班狼瘡（結(jié)締組織病，青年女性多發(fā)）、類風濕（以關節(jié)滑膜炎為特征的

20、慢性全身性自身免疫性疾?。?、艾滋?。ǐ@得性免疫缺陷綜合癥）作用：顯著抑制炎癥反應，抑制中性粒細胞向炎癥部位趨附，抑制其和單核細胞的吞噬功能及各種酶的釋放，具有抗增殖及免疫抑制作用，對淋巴細胞有直接細胞毒作用，減少抗體生成，使NK細胞的數(shù)量以及IL-1和IL-2水平皆降低，抑制抗原抗體反應。,Aids V模型,糖皮質(zhì)激素：常用的免疫抑制劑，是目前治療重癥自身免疫疾病和抗器官移植排異反應的首選藥物。,系統(tǒng)性紅斑狼瘡,是一種有多系統(tǒng)損害癥狀

21、的彌漫性結(jié)締組織病。發(fā)病后患者會出現(xiàn)脫發(fā)、浮腫、貧血、關節(jié)疼痛的癥狀，同時全身出現(xiàn)紅斑、皮疹。多發(fā)于女性，尤其是年輕的女孩,,類風濕關節(jié)炎主要侵犯滑膜關節(jié)，含多數(shù)活動關節(jié)如手、足小關節(jié)，腕、肘、肩、髖、膝、踝以及顳頜關節(jié)等。最主要為腫脹和疼痛，以腫脹為主，晚期表現(xiàn)出不同程度的僵硬，并為對稱性。,北大的栗占國等人工合成了抗原變構(gòu)肽，可競爭性抑制類風濕性關節(jié)炎的抗原多肽與特異性T細胞相互識別的過程，并阻止下游的自身免疫應答，進而抑制和減輕類

22、風濕性關節(jié)炎的免疫及炎癥損傷其副作用遠小于糖皮質(zhì)激素,源于微生物或其它物的抗原多肽，抗原呈遞細胞表面的MHC分子以及T細胞受體相互接觸和識別形成一種三分子復合物介導了類風濕性關節(jié)炎的發(fā)生和發(fā)展。該復合物激活T細胞，導致多種免疫細胞的異常，產(chǎn)生各種不同的細胞因子和抗體，再像多米諾骨牌一樣引起一系列免疫反應，導致血管和關節(jié)滑膜炎癥。,CD4,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,吞噬含有此類抗原的其它細胞,,,,,,,,CD8,MHC I

23、I,MHC I,巨,胸腺激素：胸腺是免疫器官又是內(nèi)分泌器官，胸腺分泌胸腺體液因子、促胸腺生成素等激素作用：控制T細胞成熟分化，參與細胞免疫。,內(nèi)原性阿片肽：促進——提高外周血中T細胞數(shù)量；促進抗體生成，促進IFN-γ、IL-2的產(chǎn)生；增強NK細胞的殺傷力；增強巨噬細胞的吞噬能力。P物質(zhì)：腦腸肽，促進巨噬細胞的趨化性、游走性和吞噬能力；增加抗體的分泌；提高T淋巴細胞的數(shù)量。,二、免疫系統(tǒng)對神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的調(diào)節(jié),1、免疫細胞中的激素

24、：胸腺分泌胸腺素 胸腺素已試用于胸腺發(fā)育不全綜合征、運動失調(diào)性毛細血管擴張癥、慢性皮膚粘膜真菌病等免疫缺陷病。對全身性紅斑狼瘡、類風濕性關節(jié)炎等自身免疫性疾病有一定療效。對麻風和重癥感染的效果最為滿意。T、B細胞：ACTH、GH、IGF1,胸腺可分泌胸腺素、胸腺生長素、胸腺體液因子、胸腺刺激素、精氨酸加壓素（AVP）、催產(chǎn)素、神經(jīng)垂體激素等多種激素[37]。這些物質(zhì)既是免疫調(diào)節(jié)因子，又是內(nèi)分泌激素。例如，胸腺素原α（prothym

25、osin α）和胸腺素（thymosin）至少有四個方面的作用：①作為基因表達的調(diào)節(jié)因子，促進細胞增殖；②作為免疫調(diào)節(jié)因子，調(diào)節(jié)機體的體液和細胞免疫功能；③增加免疫活性細胞中的cAMP的水平，促進移動抑制因子的合成和分泌，增加抗體生成等；又如，腎上腺皮質(zhì)功能減退病人常伴胸腺增生，而胸腺腫瘤（腺瘤或腺癌）者常伴有Cushing綜合征；④胸腺瘤是一種激素依賴性腫瘤。正常胸腺可表達生長抑素（SS）和SS受體（SSR），但存在明顯的多態(tài)性，胸腺

26、瘤細胞可攝取111 In-DTPA-D-Phel-octreotide，腫瘤細胞表達過量SSR-3受體，而胸腺局部的生長抑制生成障礙可導致腫瘤形成,2、免疫細胞中的細胞因子對內(nèi)分泌的調(diào)節(jié),GHRH GnRHIL-1 CRF interleukin TSH PRL,,,,,,,IL-6：促

27、進ACTH分泌，干擾素可影響阿片樣肽類物質(zhì)的作用，TNF可激活下丘腦-腺垂體-腎上腺軸功能，同時抑制醛固酮分泌，腎上腺皮質(zhì)的免疫因子是調(diào)節(jié)非ACTH依賴性糖皮質(zhì)激素分泌的中介物質(zhì)。在骨組織中， TNF與IL-6一起作為成骨細胞和破骨細胞活動的偶聯(lián)因子，調(diào)節(jié)骨重建過程和骨的代謝轉(zhuǎn)換率。,細胞因子對痛覺的調(diào)節(jié),IFN-α（interferon） 具有中樞鎮(zhèn)痛作用，可被納洛酮所阻斷或反轉(zhuǎn)。IL-2具有中樞和外周鎮(zhèn)痛作用，被納洛酮所阻

28、斷或反轉(zhuǎn)。機理： IFN-α ， IL-2 內(nèi)源性阿片肽的釋放 鎮(zhèn)痛,,,細胞因子對神經(jīng)系統(tǒng)的調(diào)節(jié),IL-1，IL-2，IL-6，IL-3，TNF （tumor necrosis factor） ，IFN-α，IFN-β，IFN-γ：對神經(jīng)元的都具有營養(yǎng)作用，修復作用。IL-2：促進海馬區(qū)Ach神經(jīng)元活動并釋放遞質(zhì)；大腦前額葉，腦干，下丘腦NE神經(jīng)元活動增強。,可傳播

29、的抗感染介質(zhì),Cytokines：IL-10、TGF-b、TNF-binding proteinHormones：糖皮質(zhì)激素、Ad、NE、a-MSHLocal effectors：Spermine精胺、PGE2、Fetuin胎球蛋白、 Heat-shock proteins、Acute phase proteins,樹突細胞-巨噬細胞系統(tǒng)的內(nèi)分泌調(diào)節(jié)作用,許多內(nèi)分泌腺組織中存在較多樹突細胞和巨噬細胞，樹突細胞-巨噬細胞不

30、僅是免疫耐受、免疫清除的重要執(zhí)行細胞，而且對鄰近的激素分泌細胞功能和生長也有重要調(diào)節(jié)作用。血液中的單核細胞可分化成熟的巨噬細胞或樹突細胞。目前對位于垂體和性腺內(nèi)的樹突細胞-巨噬細胞的內(nèi)分泌調(diào)節(jié)作用研究得較多。,垂體樹突細胞-巨噬細胞,垂體無淋巴引流系統(tǒng)，但存在很多樹突細胞，并圍繞內(nèi)分泌細胞形成細胞網(wǎng)絡結(jié)構(gòu)，這些細胞可生成IL-6和S-100蛋白。由于其形如星狀且多樹突，亦稱卵泡星形細胞，其胞漿突入內(nèi)分泌細胞間，這種細胞約占細胞總量的5

31、%~10%，產(chǎn)生的IL-6可調(diào)節(jié)PRL、LH、GH和ACTH分泌，S-100蛋白可促進激素分泌細胞的分化、生長和局部的血流量。垂體樹突細胞和巨噬細胞對LH和FSH細胞的功能調(diào)節(jié)最為明顯。,卵巢、睪丸的樹突細胞-巨噬細胞,分布：血管床、初級和次級卵泡周圍。FSH促進卵泡成熟，樹突細胞和巨噬細胞相應增多，排卵時更明顯。睪丸的Leydig細胞與樹突細胞緊密相連，巨噬細胞貼附于曲細精管壁上，這兩種細胞占間質(zhì)細胞總數(shù)的20%左右。作用：（1）

32、清除外來異物和細胞碎片； （2）參與調(diào)節(jié)性激素的分泌； （3）巨噬細胞產(chǎn)生TNFα、IL-1β、IL-6和粒細胞巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF），增加局部PG濃度，排卵時還參與卵泡膜的崩解及排卵后修復（通過FGF和VEGF的作用）。,（4） 樹突細胞和巨噬細胞與Leydig細胞（間質(zhì)細胞）有隙間連接，巨噬細胞抑制睪酮分泌；樹突細胞產(chǎn)生的細胞因子和免疫因子可抑制也可興奮偶聯(lián)的內(nèi)分泌細胞功能。特發(fā)性卵巢功能衰竭綜合征與單核細胞、巨噬

33、細胞和樹突細胞的分布異常和功能障礙相關 （5）巨噬細胞含有兩種雌激素受體，雌激素和雄激素又可促進這些免疫細胞的成熟，睪丸巨噬細胞還含有FSH受體。FSH可促進單核細胞分化為樹突細胞 。（6）轉(zhuǎn)基因方法治療內(nèi)分泌功能減退時，常因載體（如腺病毒）的作用而出現(xiàn)內(nèi)分泌腺（如垂體）的免疫反應與應激反應。,三、胃腸道系統(tǒng)與免疫細胞之間的作用,消化道有豐富的淋巴組織、內(nèi)在神經(jīng)叢和內(nèi)分泌細胞構(gòu)成復雜的神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡：內(nèi)在神經(jīng)元---肽類