nsaid增加mi后抗栓治療患者的出血及心血管事件

1、2024/2/6,背景,過去十余年對于NSAIDs的使用在心血管安全性的評價上，人們投入了大量的精力。已有研究證實個體大量服用NSAIDs會增加需要抗血栓治療的心血管疾病的風險。在丹麥，13年里有多達44%有心梗病史患者服用過這類藥物。阿司匹林、氯吡格雷、口服抗凝藥被廣泛應用于心梗后病人，以降低血栓相關并發(fā)癥和死亡率。ESC（2011年）和ACC/AHA（2007）建議心梗后患者按規(guī)定使用雙重抗血栓治療方案達到一年可在選用一種藥物，對于

2、有追加適應癥患者可以使用口服抗凝劑。NSAID可能不僅增加出血風險，也會增加心血管事件的風險性。除了阿司匹林，沒有研究系統評價心梗后患者使用抗血栓方案與NSAIDs組合安全性。本次研究目的：檢驗心梗后患者在服用抗血栓藥物及規(guī)定的非甾體抗炎藥后的出血及心血管事件的風險。,2024/2/6,NSAIDs,主要具有解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎、抗風濕作用的藥物，抗炎作用與糖皮質激素不同，將這類藥物稱為非甾體抗炎藥（NSAIDs).阿司匹林是這類藥物的代表

3、。共同作用是抑制體內的環(huán)氧化酶（COX)活性而減少局部組織前列腺素（PG）的合成。根據對COX的作用分為非選擇性COX抑制藥和選擇性COX-2抑制藥。,％,2024/2/6,,性 質：丹麥全國性注冊研究時 間：2002-2011年納入人群：年齡≥30歲、首次心梗后出院30天的患者分 組：根據處方將患者分為以下藥物治療組：阿司匹林、氯吡格雷、維生素K 拮抗劑（單用或聯用）以及患者應用NSAIDs

4、的情況進行分組。隨訪結束：移民，死亡或者到研究截止日期2011年12月31,2024/2/6,,,NSAIDs ：羅非昔布（Rofecoxib)和塞來昔布（celecoxib)為COX-2 抑制劑；布洛芬（ibuprofen）、雙氯芬酸（diclofenac)、萘普生（naproxen)為非選擇性COX抑制劑；其他NSAIDs歸為“其他NSAIDs”對于大部分病人在研究期間都改變了方案。藥物分組為變化因素。在研究期間根據患者處方可

5、以改變組別，一定時期只能歸為一組。對于伴隨疾病和藥物治療情況，根據Ontario急性心梗死亡預測來定義伴隨疾病，主要伴隨藥物包括β受體阻滯劑、ACEI、ARB、他汀類藥物、髓袢利尿劑、螺內酯和質子泵抑制劑。',,,≥,,2024/2/6,,,2024/2/6,,,2024/2/6,結果分析,持續(xù)使用NSAIDs和抗血栓治療期間，有出血或者一個復合心血管風險。,出血主要包括被診斷為顱內出血、胃腸道出

6、血（出血性潰瘍、吐血、黑便和不明原因的胃腸道出血）、呼吸道及泌尿道出血以及貧血導致的出血。胃腸道出血作為一個獨立的結果。二級心血管事件：心血管性死亡、非致死性再發(fā)心梗、缺血性中風、短暫性腦缺血、系統性動脈栓子,,,2024/2/6,數據處理,原始發(fā)病率：每年100人發(fā)生事件數目校正：以時間變化為因素，在藥物曝光組中，使用COX比例危險率模型來校正出血及發(fā)生心血管事件比率。為了評估關于NSAIDs治療的最初出血風險，定義了5個觀察

7、時期：0-3天、4-7天、8到30天、31到90天、>90天。敏感性分析：排除風濕性疾病患者,2024/2/6,研究結果,在研究期間，平均隨訪的3.5年中，有18105（29.2%）例患者死亡。出血事件5288例(8.5%），其中致命性出血事件799例（15%），在出血類型的分布中，胃腸道出血2157例（40.8%)。復合心血管危險18568例(30%),2024/2/6,,,不管使用哪種抗血栓治療方案，伴隨應用非甾體抗炎藥

8、物之后，出血及心血管風險都會增加。,2024/2/6,,,2024/2/6,,,在評價不同類型的NSAID中，發(fā)現COX-2抑制劑、非選擇性NSAID和其他類型的的NSAID都增加了出血的風險,2024/2/6,,,使用任何NSAID都會在開始階段（0-3天）顯著增加出血風險。,2024/2/6,敏感性分析,●排除之前應用過NSAID患者●排除風濕性關節(jié)炎患者●排除有惡性腫瘤、急性腎衰、慢性腎衰、有出血病史等高出血風險患者抗血栓治

9、療方案中伴隨NSAIDs治療，出血危險性增加。,2024/2/6,小結,對于心梗后的患者，任何抗血栓治療方案，使用NSAID都會增加出血風險。任何類型的NSAID都與出血有明顯相關性，尤其是塞來昔布（9.1、 12.1）和雙氯芬酸（6.1、4.8）。NSAID使用沒有安全治療窗口，短期（0-3）也可以增加出血風險。與以往研究一致的是，NSAID增加了出血風險，但并沒有減少心血管疾病再發(fā)危險。,NSAIDs是一種全世界范圍內的常用藥

10、物，因此這一發(fā)現關乎公共衛(wèi)生。但NSAIDs相關心血管風險的生物學解釋尚不明確，可能與COX-2介導的前列腺素抑制使血管擴張相關；此外還和個體用藥（包括布洛芬）相關的藥效學相互作用有關。未來需要更多的研究來進一步證實這些發(fā)現；目前醫(yī)生在為新近發(fā)生心梗的患者處方時，應當謹慎地應用NSAID類藥物,2024/2/6,其他NSAIDs對心血管疾病危險研究,這項研究中確定了99187例在1997年至2009年間首次發(fā)生MI的患者，并且在隨后數年

11、追蹤了這些患者的NSAID使用情況。43608例患者在首發(fā)MI后至少曾用過一次NSAID處方藥，與這些藥物相關的心血管風險升高至少持續(xù)至MI后5年，在校正其他因素后仍然如此。因此，NSAID對于有MI史的患者仍是危險的。一項荷蘭研究顯示，年齡在55歲及以上的患者使用非甾體類抗炎藥（NSAIDs）與不用者相比房顫風險增高，其研究期間任何時間的心律失常風險增加76%（HR 1.76, 95% CI 1.07-2.88）。在30天之前使

12、用NSAIDs而不是當前使用時這一風險仍然較高（HR 1.84, 95% CI 1.34-2.51）。,NSAID CV risk persists for at least five years post-MI [Circulation 2012 Sep 10],Krijthe B, et al. Non-steroidal anti-inflammatory drugs and the risk of atrial fibrilla

13、tion: a population-based follow-up study. BMJ Open 2014,2024/2/6,專家呼吁減少NSAID使用,AHA推薦對于已經確診的心臟疾病患者不提倡使用NSAIDs歐洲藥品局、英國藥物與保健產品監(jiān)管機構和丹麥心臟病協會也同樣不提倡使用，2013年增加了雙氯芬酸的使用禁忌癥。,2024/2/6,選擇性COX-2抑制劑對心血管系統的作用,1、COX-2抑制劑對血栓形成的作用機制,Thro

14、mbosis 血栓形成,,,,Venous thrombosis,,Myocardial infarction,血小板活化血管收縮,抑制血小板誘導血栓調節(jié)蛋白抗粘附,COX-2抑制劑——6-酮-前列腺素Flα——血小板粘附,,2024/2/6,2、COX-2抑制劑對AS形成的作用機制,,,,,,血小板激活血管收縮,炎癥,抑制血小板誘導血栓調節(jié)蛋白舒張血管,動脈粥樣硬化形成,,抑制血小板誘導血栓調節(jié)蛋白抑制氧自由基抗

15、粘附,Myocardial infarction,stroke,,缺血的心肌細胞活化的單核細胞,,,COX-2,,PGF,ROS,,,NF-Kβ,選擇性COX-2抑制劑可抑制PGI2的合成，對TXA2的作用較小，導致PGI2和TXA2的動態(tài)平衡失調，促進血管收縮和血栓形成。,2024/2/6,多項臨床觀察實驗發(fā)現，COX-2抑制劑升高血壓，特別是高血壓病和老年患者中更明顯。動物實驗也發(fā)現不論是正常血壓還是自發(fā)性高血壓大鼠，長期給予C

16、OX-2抑制劑都可以導致血壓升高，且這種血壓的升高作用是依賴于環(huán)前列腺素。關于選擇性COX-2抑制劑升高血壓的原因主要2方面 1、減少了COX-2源性PG的分泌，后者具有松弛血管，減少血管緊張素Ⅱ全身性升高血壓的作用。2、腎臟COX-2主要分布在髓質間質細胞和致密斑，COX-2抑制劑能減少腎髓質血流，降低尿量，減少尿鈉排泄，增加水鈉儲留。,3、COX-2抑制劑對高血壓形成的作用機制,2024/2/6,小結,選擇性COX-2抑制劑是