高尿酸血癥的治療

1、強(qiáng)效降酸，安全出擊,,主要內(nèi)容,CKD的危險(xiǎn)因素,全國(guó)流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn) —高尿酸血癥是CKD的重要危險(xiǎn)因素（OR值9.30）,Zhang L, Wang F, Wang L, et al. The Lancet, 2012, 379(9818): 815-822.,OR,,上海社區(qū)人群CKD的危險(xiǎn)因素,NDT（2009）24：2117-2123,首次上海市橫斷面，多階段整群隨機(jī)抽樣調(diào)查(2596例) 2006年,上海城

2、市社區(qū)人群CKD患病率11.8%,高尿酸血癥(HUA)的潛在風(fēng)險(xiǎn),痛風(fēng)、腎功能損害只是HUA危害的冰山一角,主要內(nèi)容,高尿酸血癥的診治,高尿酸血癥與腎損害,Nephrology(Carlton).2010V15N2:253-8.,高尿酸血癥與腎損害,慢性腎病%,高尿酸血癥與腎損害,Obermayr等觀察了21457例HUA患者結(jié)論：血尿酸>7.0 mg/dl發(fā)生CKD風(fēng)險(xiǎn)，男性增加1.74倍，女性增加3.12倍。血尿酸水平上升

3、2mg/dl，腎功能下降的風(fēng)險(xiǎn)為1.69倍，僅次于蛋白尿和高血壓的影響,Obermayr RP. J Am Soc Nephrol 2008; 19:2407–2413.,,,MAPK 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路,血管平滑肌細(xì)胞的增殖、肥大和管壁炎性細(xì)胞浸潤(rùn),高尿酸引起腎臟損傷的作用機(jī)制,胰島素抵抗,代謝綜合征,增加腎小球旁細(xì)胞腎素的表達(dá),炎癥細(xì)胞浸潤(rùn),血漿腎素,血管緊張素II,管壁增厚，管腔狹窄,COX-2表達(dá)和前列腺素生成,系統(tǒng)性高血壓腎小球內(nèi)高

4、壓腎內(nèi)高灌注,◆間質(zhì)纖維化◆腎小球硬化◆腎小管萎縮◆腎內(nèi)動(dòng)脈硬化,腎小球低灌注球后循環(huán)缺血,腎臟損傷,,,,Kang DH. J Am Soc Nephrol ,2002,13:2888-2897 .Mazzal.Hypertension, 2001, 38:1101-1106 .,尿酸鹽結(jié)晶沉積腎小管間質(zhì),尿 酸,◆氧化應(yīng)激◆局部RAS激活,◆腎臟血管收縮◆腎小球內(nèi)高壓◆組織缺血缺氧,降尿酸延緩腎病進(jìn)展,Am J K

5、idney Dis .2006;47:51-59,,主要內(nèi)容,高尿酸血癥的診治,高尿酸血癥與腎損害,高尿酸血癥的治療,非藥物治療和藥物治療,改善生活方式,控制危險(xiǎn)因素,藥物治療,降尿酸藥物 其他：氯沙坦、氨氯地平、非諾貝特等 非甾體抗炎藥秋水仙堿腎上腺糖皮質(zhì)激素,,痛風(fēng)急性期,降血尿酸藥物的分類(lèi),降尿酸藥物作用機(jī)制比較,苯溴馬隆,2012 ACR 痛風(fēng)治療指南,,,剝脫性皮炎,,尿酸合成抑制劑——?jiǎng)e嘌醇,中國(guó)痛風(fēng)人群H

6、LA-B*5801突變陽(yáng)性率,臨床應(yīng)用PCR測(cè)序分型法(sequencing-based typing，PCR-SBT)對(duì)中國(guó)北方漢族1200名痛風(fēng)患者HLA-B*5801的檢測(cè)結(jié)果顯示，HLA-B*5801突變陽(yáng)性率為10.5%，在目前報(bào)道的各種族中僅次于韓國(guó)。,非布司他（Febuxostat）非嘌呤類(lèi)抑制尿酸生成藥物口服后1h吸收率達(dá)到85%，半衰期8h經(jīng)過(guò)肝臟、腎臟雙通道代謝，49%經(jīng)腎臟排泄，45%經(jīng)肝臟代謝，輕中度CKD

7、以及輕中度肝功能不全不需減量可用于對(duì)別嘌醇過(guò)敏、有腎結(jié)石、eGFR<30ml/min的CKD患者,尿酸合成抑制劑——非布司他,非布司他作用機(jī)制,非布司他,(-),(-),(-),(-),降尿酸治療對(duì)腎功能的影響,,臨床風(fēng)濕病雜志，2014，10，CLIN RHEUMATOL[IF:1.696],研究目的,,降尿酸治療能否改善腎臟尿酸排泌功能以及改善腎功能,？,,標(biāo)本采集和腎臟排泌功能計(jì)算,清晨空腹血+24小時(shí)尿液標(biāo)本,基線,,

8、肌酐清除率（Ccr）：CKD-EPI尿酸清除率（Cua） = Uv×Uua/Sua腎小球尿酸濾過(guò)負(fù)荷（FLua） = Ccr×Sua尿酸排泄分?jǐn)?shù)（Feua）= (Uua×Scr)/(Sua×Ucr)×100每單位腎小球?yàn)V過(guò)體積的尿酸排泄率（EuaGF ）= Uua×Scr/Ucr,計(jì)算公式,,,抑制尿酸生成,促排,別嘌呤醇 300 mg /d非布司他 40mg/d

9、或 80 mg/d,苯溴馬隆50mg/d,,,,,,,規(guī)律治療>2個(gè)月,,開(kāi)放試驗(yàn),研究結(jié)果一 基線痛風(fēng)患者腎小球尿酸濾過(guò)負(fù)荷顯著增加，尿酸清除率和排泄分?jǐn)?shù)明顯低下,,研究結(jié)果二 腎小球尿酸負(fù)荷均下降；苯溴馬隆組清除率和排泄分 數(shù)顯著增加；XOI組腎小球功能改善明顯,*P<0.05 EuaGF： 每單位腎小球?yàn)V過(guò)體積的尿酸排泄率,,,CONFIRMS研究（Ⅲ期）,研究目的：比較非布司他與別嘌醇的療效及安全性，尤其是輕、

10、中度腎損害(Clcr30-89ml/min，占65%)患者,研究方法：納入血尿酸≥8mg/dl(480μmol/L)的2269例痛風(fēng)患者，隨訪6個(gè)月 隨機(jī)分為三組： - 非布司他 40mg組 - 非布司他 80mg組 - 別嘌醇組：300mg（輕、中度腎損害病人減量為200mg）,Becker et al. Arthritis Research & Therapy 2010, 12:R63,比較三組

11、在試驗(yàn)結(jié)束時(shí)血尿酸< 6mg/dl (360μmol/L)的患者比例,CONFIRMS研究結(jié)果（所有患者）,32,Becker et al. Arthritis Research & Therapy 2010, 12:R63,P>0.05,,P<0.01,對(duì)于所有患者，非布司他80mg組降尿酸的達(dá)標(biāo)率顯著優(yōu)于40mg組和別嘌醇組,CONFIRMS研究結(jié)果（CKD患者),33,Becker et al. Arth

12、ritis Research & Therapy 2010, 12:R63,P=0.021,,P<0.01,對(duì)于輕中度CKD患者，非布司他40mg組和80mg組降尿酸的達(dá)標(biāo)率均顯著優(yōu)于別嘌醇組，而三組不良反應(yīng)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,研究目的： 評(píng)價(jià)痛風(fēng)患者長(zhǎng)期服用非布司他降尿酸治療對(duì)于腎功能的影響評(píng)價(jià)指標(biāo)： 入組患者服用非布司他后，血尿酸和腎功能較基線的變化研究方法： 納入116例患者，平均SUA 9.7

13、mg/dl，eGFR 65.8ml/min 隨訪5年 非布司他80mg/d，在第4-24w可調(diào)整為40~120mg/d，使SUA維持在 3~6 mg/dl,FOCUS 研究,FOCUS研究受試者血尿酸的變化,,,49.7%,（mg/dl）,FOCUS研究受試者腎功能的變化,,受試者△eGFR和△sUA的相關(guān)性,,受試者△eGFR和△sUA的相關(guān)性,生理性,,3<△sUA≤4,4<△sUA≤5,△sUA >

14、6,5<△sUA≤6,△sUA≤3,尿酸酶（uricase） 機(jī)理：生物合成的尿酸氧化酶將尿酸進(jìn)一步氧化為更易溶解的尿囊素等排出體外 重組黃曲霉菌尿酸氧化酶（rasburicase）：拉布立酶聚乙二醇化重組尿酸氧化酶（PEG-uricase）聚乙二醇化尿酸特異性酶（Pegloticase）：培戈洛酶適用于重度高尿酸血癥、難治性痛風(fēng)，特別是腫瘤溶解綜合征患者,促進(jìn)尿酸分解藥,降尿酸靶目標(biāo),控制目標(biāo)血尿酸<360μ

15、mol/L(6 mg/dl),有痛風(fēng)石者血尿酸<300μmol/L(5 mg/dl),2006年歐洲風(fēng)濕病聯(lián)盟EULAR2012年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)ACR,降尿酸藥應(yīng)用療程,2006年歐洲風(fēng)濕病聯(lián)盟EULAR和2012年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)ACR主張：降尿酸治療是連續(xù)、長(zhǎng)期的，甚至需終生接受治療必須使血尿酸維持在穩(wěn)定狀態(tài)（< 360μmol/L）,合并癥：高血壓，糖耐量異?；蛱悄虿?，高脂血癥，冠心病，腦卒中，心力衰竭，腎功能異

16、常,高尿酸血癥治療流程圖—強(qiáng)調(diào)分層治療,心血管疾病合并無(wú)癥狀高尿酸血癥診治建議(第二版）,300umol/L,360umol/L,420umol/L,480umol/L,540umol/L,,,,,有心血管危險(xiǎn)因素或心血管疾病或代謝性疾病，開(kāi)始治療,所有對(duì)象開(kāi)始治療,初級(jí)治療目標(biāo),最終治療目標(biāo),有痛風(fēng)，開(kāi)始治療,,無(wú)癥狀高尿酸血癥合并心血管疾病診治建議中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)，心腦血管病防治 2010年第10卷4期,小 結(jié),高尿酸血癥是CKD