變更藥品處方中已有藥用要求輔料的技術要求2017.01

1、變更藥品處方中已有藥用要求輔料的技術要求,原少偉2017年01月,,,目,錄,1,2,3,4,5,6,概述,輔料選擇基本原則,注射用輔料,常見輔料變更情況及技術要求,變更輔料申報資料要求,小結,輔料定義： 藥用輔料系指生產(chǎn)藥品或調(diào)配處方時使用的賦形劑或附加劑。 《藥品管理法》中的定義：除了主要藥物活性成分以外的一切物料的總稱，是藥物制劑的重要組成成分。輔料功能：在藥物制劑制備過程中有利于成品的加

2、工；提高藥物制劑的穩(wěn)定性，生物利用度和病人的順應性；有助于從外觀上鑒別藥物制劑；改善藥物制劑在貯藏或應用時的安全性和有效性。,3,一、概述,輔料質(zhì)量要求：安全性要求：經(jīng)安全性評估對人體無害作用。穩(wěn)定性要求：化學性質(zhì)穩(wěn)定，不易受溫度、PH值、保存時間等影響。惰性要求：與主藥劑輔料之間無配伍禁忌，不影響制劑的檢驗，或可按允許的方法除去對制劑檢驗的影響。輔料管理規(guī)定及現(xiàn)狀：《藥品管理法》第十一條 生產(chǎn)藥品所需的原料、輔

3、料必須符合藥用要求；2007年頒布的《藥品注冊管理辦法》第一百一十三條 修改藥品注冊標準、變更藥品處方中已有藥用要求的輔料、改變影響藥品質(zhì)量的生產(chǎn)工藝等的補充申請，由省、自治區(qū)、直轄市食品藥品監(jiān)督管理部門提出審核意見后，報送國家食品藥品監(jiān)督管理總局審批，同時通知申請人。,4,一、概述,輔料管理規(guī)定及現(xiàn)狀： 我國對藥用輔料的標準管理沒有專門的規(guī)定，亦沒有專門成冊的標準，目前國內(nèi)用于藥品生產(chǎn)的藥用輔料特點：缺少統(tǒng)一的

4、藥用輔料標準；具有藥用輔料質(zhì)量標準的品種較少，有的標準質(zhì)量難以控制；輔料的分類比較籠統(tǒng)，不利于管理和使用；輔料的質(zhì)量標準尚有許多需要完善之處；輔料的適用范圍（給藥途徑）不明確。,5,一、概述,常用輔料標準現(xiàn)狀：（總數(shù)543個）,6,2015年版藥典收載270種,一、概述,藥用輔料管理法律法規(guī)：,7,一、概述,常用輔料及功能：,填充劑/稀釋劑（淀粉、糊精等）潤濕劑/粘合劑（水、乙醇、淀粉漿、聚維酮等）崩解劑（干淀粉、羧甲基淀粉

5、鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮等）助流劑（滑石粉等）潤滑劑（硬脂酸鎂、聚乙二醇、氫化植物油等）等,包衣劑著色劑香料保濕劑抗氧劑矯味劑促進吸收劑防腐劑等,8,二、輔料選擇基本原則,沒有一種輔料能滿足制劑配方需要的所有功能；一般需要多種輔料；一個制劑配方設計者需要對所有的輔料性能、局限性有一個良好的理解；一個制劑配方設計者需要熟悉劑型設計和制造過程的工藝流程。,輔料的局限性——加強處方設計研究,9,二、輔

6、料選擇基本原則,輔料中的雜質(zhì),10,二、輔料選擇基本原則,輔料的不良反應丙二醇—甘油造假乙醇使用：6歲以下<0.5%；6-12歲<5%；12歲以上<10%花生油毒性：過敏，謹慎使用糖精：禁用（口味不佳、過敏、肝腎毒性等）阿斯巴甜：慎用；可導致苯丙酮酸尿癥、過敏山梨醇：可致腹瀉乳糖：乳糖分解酶缺乏的患兒禁用色素濫用：合成色素很多有毒防腐劑過量：羥苯酯類用量一般不超過0.05%；苯甲酸及其鹽類用量一般為0

7、.1%~0.25%,兒童用藥不用或盡可能少用輔料,11,二、輔料選擇基本原則,例：淀粉曾經(jīng)是非常常見的賦形劑有不同型號和級別的淀粉 玉米淀粉——最適合壓片 馬鈴薯淀粉——可用于壓片 小麥淀粉——不適合壓片 大米淀粉——非常不適合壓片,12,二、輔料選擇基本原則,對輔料的各項性能充分了解了解活性物質(zhì)本身的性質(zhì)根據(jù)制劑研發(fā)的工藝來選擇輔

8、料根據(jù)藥物的劑量來選擇輔料根據(jù)給藥的劑型來選擇輔料根據(jù)藥物的釋藥特征來選擇輔料,了解輔料和藥物的性質(zhì)謹慎選擇輔料,13,二、輔料選擇基本原則,定義： 注射用輔料是指注射劑、 埋植劑、 與創(chuàng)面用沖洗液等無菌制劑中除活性成分外的其他成分的總稱。現(xiàn)狀： 多年來，我國對注射用輔料與普通藥用輔料未作區(qū)分， 盡管 2010年版《中華人民共和國藥典》 規(guī)定了注射用輔料應符合注射用要求，

9、但何為注射用要求仍模糊不清，既無法規(guī)的詳細記述，也無學術闡述。種類：溶劑、助溶劑、增溶劑（增加或維持有效成分的溶解度）緩沖劑、抗氧劑、螯合劑、凍干保護劑（增加穩(wěn)定性）抑菌劑、等滲調(diào)節(jié)劑（增加安全性）止痛劑、等滲調(diào)節(jié)劑（減少注射時疼痛與刺激）,14,三、注射用輔料,安全性狀況：,15,部分具有潛在風險的注射用輔料,具高度過敏性或類過敏性的藥用輔料,三、注射用輔料,安全性狀況：,16,越來越多的證據(jù)表明， 注射劑中輔料造成的不良反

10、應的是很多注射劑的不良反應的根源， 甚至可以引起群體性藥害事件。例如，我國 2006 年發(fā)生了齊二藥事件，亮菌甲素注射液中使用二甘醇假冒丙二醇作為溶劑導致至少 9 人死亡；同年發(fā)生了魚腥草注射液事件，有研究發(fā)現(xiàn)聚山梨酯 80 是導致魚腥草注射液產(chǎn)生嚴重過敏反應的主要原因；2012 年美國發(fā)生了 Boston 調(diào)劑藥房的藥品中毒事件， 由于調(diào)劑用的輔料不符合無菌要求， 導致數(shù)百人注射后出現(xiàn)不適，甚至有患者為此失去生命。注射用輔料的安全性直

11、接關系到患者的用藥安全，因此不容小視。,三、注射用輔料,變更類型針對性研究和質(zhì)量對比研究關聯(lián)變更輔料的質(zhì)量控制變更分類輔料變更技術要求——普通制劑輔料變更技術要求——外用制劑輔料變更技術要求——注射劑技術部在變更研究中的職責,17,四、常見的輔料變更情況及技術要求,變更類型 變更藥品處方中已有藥用要求的輔料一般包括：變更輔料種類變更輔料用量（增加、減少）變更輔料來源變更輔料型號變更輔料級別增加輔料刪

12、除某些輔料,18,四、常見的輔料變更情況及技術要求,針對性研究和質(zhì)量對比研究加強輔料變更的預見性加強制劑處方研究,19,四、常見的輔料變更情況及技術要求,針對性研究和質(zhì)量對比研究關注制劑性狀項（色澤、味）關注液體制劑相對密度、PH、PH調(diào)節(jié)劑研究 例：,20,四、常見的輔料變更情況及技術要求,針對性研究和質(zhì)量對比研究關注片劑、丸劑在變更前后的崩解時限和溶出度比較研究對質(zhì)量標準中檢測項目方法的影響含量測定方法鑒別項

13、浸出物或外用制劑中含膏量關注制劑穩(wěn)定性比較研究（長期穩(wěn)定性試驗）關注特殊輔料的變更（例：朱砂）,21,四、常見的輔料變更情況及技術要求,關聯(lián)變更,輔料變更,規(guī)格,有效期、貯藏條件,質(zhì)量標準,成型工藝,一項變更伴隨或引發(fā)的其他變更稱之為關聯(lián)變更。對于關聯(lián)變更，研究工作應按照指導原則中各項變更研究工作的基本思路綜合考慮，并進行相關研究。由于這些變更對藥品質(zhì)量、安全性、有效性影響程度可能不同，故總體上需按照技術要求較高的變更類別進行研究

14、。,22,四、常見的輔料變更情況及技術要求,輔料的質(zhì)量控制 藥用輔料可用于多種給藥途徑，同一藥用輔料用于給藥途徑不同的制劑時，其用量和質(zhì)量要求亦不相同。 根據(jù)制劑需要完善提高質(zhì)量標準輔料的質(zhì)量控制——例1：吐溫,23,四、常見的輔料變更情況及技術要求,輔料的質(zhì)量控制輔料的質(zhì)量控制——例2：壓敏膠 大多數(shù)的感應性熱熔膠是由下列四種成分組成熱溶性橡膠（TPR):SIS—苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段聚合物SB

15、S—苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段聚合物SEBS—苯乙烯-乙烯-苯乙烯嵌段聚合物SEPS—苯乙烯-乙烯-丙烯-苯乙烯嵌段聚合物增粘樹脂：軟化油：抗氧化劑：,根據(jù)專家咨詢會精神，結合壓敏感膠合成工藝過程中使用的催化劑等特點，建立內(nèi)控質(zhì)量標準：【性狀】【鑒別】【粘度】【純度】溶液性狀、溶出物實驗（PH、重金屬、易氧化物）、苯乙烯、有關物質(zhì)（與合成工藝、所有催化劑等有關的）【檢查】干燥失重、熾灼殘渣,24,四、常見的輔料變更情

16、況及技術要求,輔料變更分類 變更分類：,25,四、常見的輔料變更情況及技術要求,輔料變更技術要求（普通制劑Ⅰ類變更）例：普通制劑增加或減少對藥物的吸收、利用基本沒有影響的輔料固體制劑增加胃溶型薄膜包衣材料或增加制劑外觀拋光材料刪除、增加或變更著色劑、芳香劑、矯味劑的種類采用增加揮發(fā)性成分穩(wěn)定性的包合材料，如β-環(huán)糊精使用同樣功能特性的輔料替代另一種輔料，包括植物源性、動物源性輔料等的相互替代，如用植物源性硬脂酸鎂替代

17、動物源性硬脂酸鎂；包括用玉米淀粉替代小麥淀粉；包括用一種型號輔料替代另一種型號的相同輔料，如用微晶纖維素PH200替代微晶纖維素PH101.,26,四、常見的輔料變更情況及技術要求,輔料變更技術要求（普通制劑Ⅰ類變更）一般應進行以下研究驗證工作或提供相關材料：變更的原因，變更的具體情況，變更的必要性和合理性。變更前后輔料相關情況及其質(zhì)量標準。制劑處方研究資料。變更所涉及的生產(chǎn)工藝研究與驗證資料。變更前后質(zhì)量標準及其相關研究資

18、料。變更后連續(xù)3批樣品的檢驗報告書。穩(wěn)定性研究資料，包括與變更前產(chǎn)品穩(wěn)定性情況的比較。,27,四、常見的輔料變更情況及技術要求,輔料變更技術要求（普通制劑Ⅰ類變更）Ⅰ類變更應注意以下問題：不屬于緩控釋等特殊制劑。變更的輔料為常用輔料。具有法定標準，符合輔料管理要求。輔料變更幅度應符合各輔料允許使用范圍。應盡量減少輔料用量。篩選最佳輔料用量。如變更輔料來源、型號或級別，其質(zhì)量控制要求不應低于原質(zhì)量控制要求。,28,四、

19、常見的輔料變更情況及技術要求,輔料變更技術要求（普通制劑Ⅱ類變更）Ⅱ類變更對藥物物質(zhì)基礎或?qū)λ幬锏奈铡⒗糜杏绊?，但變化不大，如口服制劑中特性及功能顯著不同的輔料替代。增加或減少可能影響藥物溶解、釋放或吸收、利用的輔料種類。 例：減少或刪除蜂蜜： 蜂蜜：補中、潤燥、止痛、解毒、外用生肌斂瘡等。 用于脘腹虛痛、肺燥干咳、腸燥便秘等。 有特殊功能的輔料。

20、 變更： 減少蜂蜜用量：蜜丸——水蜜丸 刪除蜂蜜：蜜丸或水蜜丸——水丸,29,四、常見的輔料變更情況及技術要求,輔料變更技術要求（普通制劑Ⅱ類變更） Ⅱ類變更，除Ⅰ類變更相關工作外，應進行以下研究工作：根據(jù)需要，提供藥理毒理試驗資料。臨床試驗或生物等效性研究比較資料。其中臨床試驗研究進行病例數(shù)不少于100對，用于多個病癥的，每一個主要病癥病例數(shù)不少于60對。,30,四、常見的輔料變更

21、情況及技術要求,輔料變更技術要求（普通制劑Ⅲ類變更）使用新輔料。緩釋/控釋制劑中的輔料變更。 對于緩釋/控釋制劑，變更輔料時應提供藥代動力學研究資料，并根據(jù)其結果，進行臨床試驗研究，這些變更需要進行全面的研究和驗證工作，包括通過藥學、生物學等系列研究工作證明變更對藥品質(zhì)量不會產(chǎn)生負面影響。 Ⅲ類變更除Ⅰ類變更相關工作外，一般還應進行以下研究驗證或提供相關資料：相關的藥理毒理試驗研究資料。Ⅱ 、Ⅲ期臨床試驗或生

22、物等效性研究比較資料。,31,四、常見的輔料變更情況及技術要求,輔料變更技術要求（外用制劑） 外用制劑變更輔料時除了應關注變更帶來的藥物在基質(zhì)中的狀態(tài)、釋放和皮膚對藥物的吸收利用的變化外，還應結合外用制劑的以下幾個特點綜合分析：用藥病變部位（完整皮膚、粘膜或腔道、潰爛處等）處方藥味情況（如含大毒藥材）局部用藥或全身用藥（內(nèi)病外治）制劑安全性（刺激性和過敏性）,32,四、常見的輔料變更情況及技術要求,輔料變更技術要求（外用

23、制劑） 外用制劑變更輔料的狀態(tài)及關注點：軟膏劑、乳劑基質(zhì)輔料改變或調(diào)整輔料用量、或刪除輔料等—油水分配系數(shù)的變化增加成膜材料（PVP）—藥物在局部停留時間的變化調(diào)整吐溫等促進劑用量—藥物透皮吸收量的變化黑膏藥中減少紅丹用量—軟化點、粘力的變化栓劑中調(diào)整輔料用量、改變基質(zhì)系統(tǒng)—關注融變時限、關注給藥部位（腔道、粘膜給藥）橡膠膏中立得粉改成氧化鋅，橡膠改成壓敏膠等—關注制劑穩(wěn)定性、輔料質(zhì)量標準改變特殊輔料用量—關注有效

24、性固體制劑中環(huán)糊精包合揮發(fā)油—關注變更目的、劑型、用藥部位的特點。,33,四、常見的輔料變更情況及技術要求,輔料變更技術要求（外用制劑） 外用制劑變更輔料時應關注：輔料改變對制劑質(zhì)量的影響輔料改變對制劑安全性、有效性的影響制劑的特點用藥部位的特點,34,四、常見的輔料變更情況及技術要求,輔料變更技術要求（外用制劑Ⅰ類變更）起局部作用且用于完整皮膚的外用制劑對藥物的吸收、利用不會產(chǎn)生明顯影響的輔料種類或用量的改變。

25、 如：蜂蠟替代石蠟 一般應進行以下研究驗證工作或提供相關資料：變更的原因，變更的具體情況，變更的必要性和合理性。變更前后輔料相關情況及其質(zhì)量標準。制劑處方研究資料。變更所涉及的生產(chǎn)工藝研究與驗證資料。變更前后質(zhì)量標準及其相關研究資料。變更后連續(xù)3批樣品的檢驗報告書。穩(wěn)定性研究資料，包括與變更前產(chǎn)品穩(wěn)定性情況的比較。制劑安全性試驗（刺激性、過敏性試驗）,35,四、常見的輔料變更情況及技術要求,輔料變更技術要求（

26、外用制劑Ⅱ類變更）起局部作用且用于完整皮膚的外用制劑中滲透促進劑的種類或用量改變；起局部作用且用于破損或潰爛皮膚、起全身作用的外用制劑中對藥物的吸收、利用不會產(chǎn)生明顯影響的輔料種類或用量改變等。 如：改變吐溫用量 治療燒傷制劑中改變十八醇、羊毛脂用量等。 除Ⅰ類變更的研究外，還需進行以下研究：根據(jù)需要，提供藥理毒理試驗資料、非臨床安全性研究資料。臨床試驗或生物等效性研究比較資料。其中臨床試驗研究進

27、行病例數(shù)不少于100對的臨床試驗，用于多個病癥的，每一個主要病癥病例數(shù)不少于60對。,36,四、常見的輔料變更情況及技術要求,輔料變更技術要求（外用制劑Ⅲ類變更）外用制劑中增加或刪除對藥物吸收、利用有明顯影響的輔料；起局部作用且用于破損或潰爛皮膚、起全身作用的外用制劑中滲透促進劑種類或用量的改變，等。 如：增加或刪除吐溫 腔道或粘膜用藥中吐溫用量變化 除Ⅰ類變更的研究外，還需進行以下研究：相關的藥理

28、毒理試驗研究資料、非臨床安全性研究資料。Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗或生物等效性研究比較資料。,37,四、常見的輔料變更情況及技術要求,輔料變更技術要求（注射劑） ——參照《中藥、天然藥物注射劑基本技術要求》變更注射用輔料的來源或減少輔料用量，應提供以下資料：輔料標準；檢驗報告；藥物的相容性對比研究資料；穩(wěn)定性對比研究資料；必要時提供非臨床及臨床研究資料。,38,四、常見的輔料變更情況及技術要求,輔料變更技術要求（注射劑）——參照《中

29、藥、天然藥物注射劑基本技術要求》變更注射用輔料的種類或增加用量，要求同仿制的中藥、天然藥物注射劑，需提供以下資料：變更前后的質(zhì)量對比（包含指紋圖譜）研究資料；變更后的輔料應符合注射用要求，必要時完善其質(zhì)量標準；變更后三批樣品的穩(wěn)定性研究資料，并與變更前的穩(wěn)定性情況進行比較；藥理毒理：如結構明確的成份占總固體90%以上的，可僅提供過敏性、溶血性、刺激性試驗資料。其他注射劑，則需提供一般藥理學、急性毒性、長期毒性、過敏性、溶血性、

30、刺激性等安全性試驗資料。臨床：按照新的中藥、天然藥物注射劑要求完成I、III期臨床試驗。,39,四、常見的輔料變更情況及技術要求,技術部在變更研究中的職責負責物料變更涉及產(chǎn)品的試制負責物料變更工藝規(guī)程的起草負責物料變更工藝驗證并完成報告負責產(chǎn)品與包材相容性試驗負責對變更前后物料的質(zhì)量進行對比研究并形成報告負責對變更前后藥品制劑進行質(zhì)量對比研究并形成報告負責對變更后產(chǎn)品進行加速試驗，與變更前產(chǎn)品進行對比并形成報告申報資料

31、的整理,40,物料指原料、輔料和與藥品直接接觸的包裝材料。,四、常見的輔料變更情況及技術要求,2007年《藥品注冊管理辦法》中規(guī)定，變更處方中已有藥用要求的輔料屬于注冊事項6，屬于國家食品藥品監(jiān)督管理局審批的補充申請事項。 按照《國家食品藥品監(jiān)督管理局關于印發(fā)加強藥用輔料監(jiān)督管理有關規(guī)定的通知》（食藥監(jiān)辦【2012】212號）文件規(guī)定：對不改變輔料種類僅變更供應商的，需提交相應研究資料及供應商審計結果，向省級藥品監(jiān)督管理部門備案

32、后方可使用。 需提供的申報資料項目如下： 1.藥品批準證明文件及其附件的復印件： 包括與申請事項有關的本品各種批準文件，如藥品注冊批件、補充申請批件、商品名批準文件、藥品標準頒布件、藥品標準修訂批件和統(tǒng)一換發(fā)藥品批準文號的文件、《新藥證書》、《進口藥品注冊證》、《醫(yī)藥產(chǎn)品注冊證》等。附件包括上述批件的附件，如藥品標準、說明書、標簽樣稿及其他附件。,41,五、變更輔料申報資料要求,2.證明性文件：

33、 申請人是藥品生產(chǎn)企業(yè)的，應當提供《藥品生產(chǎn)許可證》及其變更記錄頁、營業(yè)執(zhí)照、《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》認證證書復印件。3.修訂的藥品說明書樣稿，并附詳細修訂說明。（如有修改應當提供）4.修訂的藥品標簽樣稿，并附詳細修訂說明。（如有修改應當提供）5.藥學研究資料：,42,五、變更輔料申報資料要求,43,五、變更輔料申報資料要求,6.藥理毒理研究資料：（根據(jù)變更類別確定是否提供，僅變更供應商的不需提供） 根據(jù)對注冊事項

34、的不同要求，分別提供部分或全部藥理毒理研究的試驗資料和必要的國內(nèi)外文獻資料，申報資料項目按照附件1～3中相應的申報資料項目提供。7.臨床試驗資料：（根據(jù)變更類別確定是否提供，僅變更生產(chǎn)廠家供應商的不需提供） 要求進行臨床試驗的，應當按照附件1～3中相應的申報資料項目要求，在臨床試驗前后分別提交所需項目資料。不要求進行臨床試驗的，可提供有關的臨床試驗文獻。,44,五、變更輔料申報資料要求,輔料變更應結合變更的具體情況，變