四環(huán)素類(lèi)抗生素

1、四環(huán)素類(lèi)抗生素,張澤偉,概況,由放線菌鏈霉菌產(chǎn)生的一類(lèi)廣譜抗生素。均是氫化并四苯的衍生物，具有共同的菲烷（母核）。,（I）R=C1，R’=H，加氯（金霉素）（II）R=H，R’=OH，加氧（土霉素）（III）R=R’=H(四環(huán)素),分類(lèi),天然品：由不同鏈霉菌的培養(yǎng)液中提取獲得， 四環(huán)素、 土霉素、 金霉素、 去甲金霉素。半合成品：為半合成衍

2、生物， 多西環(huán)素、 美他環(huán)素 (甲烯土霉素)、 米諾環(huán)素 (二甲胺四環(huán)素)等。,特點(diǎn),理化性質(zhì)相近,均為黃色的結(jié)晶性粉末，味苦。在水中溶解度小。分子中含酚羥基和烯醇型羥基，顯弱酸性；同時(shí)含有二甲胺基顯弱堿性，故為兩性化合物；能溶于堿或酸液中。 臨床多用鹽酸鹽。,屬于快速抑菌劑，抗菌譜廣。1. 抗菌譜：包括革蘭陽(yáng)性和陰性菌、支原體、衣原體、立克次體、螺

3、旋體和阿米巴原蟲(chóng)等。2. 對(duì)立克次體、支原體抑制作用較強(qiáng)。3. 間接抑制阿米巴原蟲(chóng)。,抗菌活性的強(qiáng)弱依次為：米諾環(huán)素>多西環(huán)素>美他環(huán)素>地美環(huán)素>四環(huán)素>土霉素。,特點(diǎn),(1)抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成。與細(xì)菌核蛋白體30s亞基A位結(jié)合，阻止tRNA的聯(lián)結(jié)，而阻止肽鏈延伸。 (2)改變細(xì)菌細(xì)胞膜通透性，使胞內(nèi)重要物質(zhì)（核苷酸等）外漏，抑制DNA復(fù)制。,【作用機(jī)制】,[耐藥性] 金葡菌、大

4、腸桿菌、痢疾桿菌、溶鏈、肺炎球菌耐藥增多。天然藥之間有交叉耐藥性。 原因：通過(guò)耐藥質(zhì)粒介導(dǎo)；并可傳遞、誘導(dǎo)其他敏感菌成為耐藥菌；帶耐藥質(zhì)粒菌的細(xì)胞膜對(duì)四環(huán)素?cái)z取量減少或外排增加。,衣原體、支原體、立克次體、布魯病和霍亂弧菌感染的首選用藥 。,立克次體感染—斑疹傷寒支原體屬感染—肺炎衣原體屬感染—性病性淋巴肉芽腫等,對(duì)G+ 、G-桿菌引起的呼吸道、尿道與膽道感染（次選藥）對(duì)青霉素過(guò)敏者或耐青霉素的金匍菌感染。,【臨床應(yīng)用】,

5、【不良反應(yīng)】1. 胃腸道反應(yīng)：,常見(jiàn)。早期為直接刺激，后期是由于對(duì)腸道菌群的影響。表現(xiàn)有腹瀉、惡心和食欲下降。i.vd可致靜脈炎。,2. 二重感染（菌群交替癥）,概念：長(zhǎng)期使用廣譜抗生素，使敏感菌受到抑制，而一些不敏感菌（真菌、耐藥菌）乘機(jī)大量繁殖，造成新的感染稱(chēng)之。,3. 影響骨、牙的生長(zhǎng),其他：長(zhǎng)期大量iv可造成嚴(yán)重肝、腎毒性； 偶見(jiàn)過(guò)敏反應(yīng)。,1. 口服易吸收但不完全，吸收后各組織分布廣泛，能沉積于骨及牙組織中。2. 能

6、與多價(jià)陽(yáng)離子形成難溶難吸收的絡(luò)合物，故如抗酸藥、乳制品、抗貧血藥或食物中的Ca2+、Mg2+、Al3+、Fe2+等金屬陽(yáng)離子發(fā)生絡(luò)合而妨礙其吸收。 3.以強(qiáng)力霉素和米諾環(huán)素吸收最好，四環(huán)素、土霉素和美他環(huán)素次之。 4. 體內(nèi)分布廣泛，不易透過(guò)血腦屏障，僅米諾環(huán)素和多西環(huán)素可滲透到腦脊液。 主要在肝中代謝，經(jīng)膽和腎臟排。存在肝腸循環(huán)。,【體內(nèi)過(guò)程】,四環(huán)素,四環(huán)素，從放線菌金色鏈叢菌的培養(yǎng)液等分離出來(lái)的抗菌物質(zhì)，對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌、陰

7、性菌、立克次體、濾過(guò)性病毒、螺旋體屬乃至原蟲(chóng)類(lèi)都有很好的抑制作用，是一種廣譜抗菌素，對(duì)結(jié)核菌、變形菌等則無(wú)效。本品為黃色片或糖衣片。,,對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌及陰性菌、原蟲(chóng)、支原體、螺旋體均有抗菌作用?？诜詹煌耆?～4h血藥濃度達(dá)峰值，分布廣。主要由尿及糞便排泄。目前臨床已少用。,,多西環(huán)素,抗菌譜與四環(huán)素相似，但強(qiáng)效、速效、長(zhǎng)效,米諾環(huán)素,低濃度時(shí)為抑菌藥，高濃度時(shí)也具殺菌作用在已有四環(huán)素類(lèi)抗生素中抗菌作用最強(qiáng)，抗革蘭陽(yáng)性菌活性比四

8、環(huán)素強(qiáng)2～4倍，對(duì)一些耐四環(huán)素菌株亦較敏感抗菌譜包括葡萄球菌、鏈球菌、肺炎球菌、淋病奈瑟菌、痢疾桿菌、大腸埃希菌、克雷伯氏菌、變形桿菌、綠膿桿菌、梅毒螺旋體及衣原體等,抗菌活性,17,,米諾環(huán)素的藥理學(xué)特性,米諾環(huán)素具有突出的抗菌作用，及抗炎、抗酶活性、神經(jīng)保護(hù)等多重作用,獨(dú)特的藥理學(xué)特性：抗炎和抑制脂酶有效抑制病原菌：覆蓋常見(jiàn)致病菌，且抗菌活性強(qiáng)組織穿透力強(qiáng)，局部濃度高：在皮膚中的分布濃度遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于常見(jiàn)病原菌的MIC90值安全性

9、高：不良反應(yīng)發(fā)生率低,任韻清等.中華皮膚科雜志.2005;12(38):777-778.,18,米諾環(huán)素 組織滲透力強(qiáng),米諾環(huán)素滲透力強(qiáng)，在人體各組織中均能達(dá)到較高濃度,平均組織濃度(ug/ml),Hugh Macdonald, et al.Clinical Pharmacology and Therapeutics.1973;14(5):852-861.,19,米諾環(huán)素半衰期長(zhǎng)，藥效持久,高洪志,等.中國(guó)新藥雜志.2007;16(2

10、2):1904-1909.,本試驗(yàn)在12名受試者采用隨機(jī)自身交叉試驗(yàn)設(shè)計(jì)，單劑量靜脈滴注鹽酸米諾環(huán)素，用藥劑量分別為50、100、200mg，觀察給藥后3、12、 24 h后血藥濃度。提示本藥每日給藥劑量為200mg，qd；或100mg bid，ql2h。,靜脈滴注鹽酸米諾環(huán)素的平均藥時(shí)曲線,,時(shí)間(小時(shí)),,血藥濃度ug· mL-1,,米諾環(huán)素半衰期長(zhǎng)，200mg給藥24小時(shí)后血藥濃度仍可達(dá)1ug· mL-1，藥

11、效持久,,,,20,玫滿(mǎn)®治療痤瘡臨床有效率高,李宏峽.中華現(xiàn)代臨床醫(yī)學(xué)雜志.2004；2(7A):1035.,治療結(jié)果(%),一項(xiàng)對(duì)2002年5月至2003年4月就診的73例痤瘡患者進(jìn)行的研究，患者每日口服鹽酸米諾環(huán)素膠囊150mg，分3次服用，連續(xù)服藥4周，于服藥2周、4周和停藥2周后進(jìn)行觀察，記錄皮損的變化情況,玫滿(mǎn)®臨床療效優(yōu)異，完成療程后痊愈率達(dá)到79.4%,,,,用藥2周,用藥4周,停藥后2周,21,玫滿(mǎn)

12、®具有良好的安全性,玫滿(mǎn)®不良反應(yīng)發(fā)生率低：常見(jiàn)不良反應(yīng)為頭暈，發(fā)生率≥1%；不常見(jiàn)不良反應(yīng)為發(fā)熱，發(fā)生率≥0.1%，且<1%；其他不良反應(yīng)罕見(jiàn),玫滿(mǎn)®產(chǎn)片說(shuō)明書(shū).,22,米諾環(huán)素的用藥劑量及療程推薦,1.玫滿(mǎn)®產(chǎn)品說(shuō)明書(shū).2.中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)皮膚科醫(yī)師分會(huì)專(zhuān)家組.臨床皮膚科雜志.2008;37(5):339-342.,替加環(huán)素:第一個(gè)甘氨酰環(huán)素類(lèi)抗生素,甘氨酰環(huán)素是四環(huán)素類(lèi)抗生素的半合成衍生

13、物，該類(lèi)藥物在D環(huán)的第9位置上連接了一個(gè)甘氨酰氨基此種修飾既可維持四環(huán)素類(lèi)的抗菌作用， 又能對(duì)抗四環(huán)素類(lèi)藥物的耐藥性機(jī)制,米諾環(huán)素衍生物,藥代動(dòng)力學(xué)特性—分布,替加環(huán)素廣泛分布于身體各組織替加環(huán)素的穩(wěn)定狀態(tài)分布容積約為500-700升(7至9 L/kg)，且其分布范圍要超過(guò)血漿的分布容積，可廣泛分布到全身各個(gè)組織根據(jù)臨床研究觀察(0.1至1.0 μg/mL)，替加環(huán)素的體外血漿蛋白結(jié)合率約為71%至89%,Peterso

14、n LR et al. Int J Antimicrob Agents. 2008;32 Suppl 4:S215-222.,藥代動(dòng)力學(xué)特性—代謝和排泄,代謝替加環(huán)素在體內(nèi)并不經(jīng)過(guò)廣泛的代謝在接受14C-替加環(huán)素的男性健康志愿者中，替加環(huán)素是尿液和糞便中發(fā)現(xiàn)的主要14C 標(biāo)記物質(zhì)，但也可見(jiàn)葡萄糖醛酸苷、N-乙酰代謝產(chǎn)物和替加環(huán)素異構(gòu)體，每種成分不超過(guò)給藥劑量的10%排泄雙通道排泄途徑，約有59%通過(guò)膽汁/糞便排泄消除，33%經(jīng)尿

15、液排泄總劑量的22%以替加環(huán)素原型經(jīng)尿液排泄代謝產(chǎn)物沒(méi)有任何活性,Peterson LR et al. Int J Antimicrob Agents. 2008;32 Suppl 4:S215-222.,膽汁/糞便,尿,其他,目前僅有靜脈劑型,肝腎安全性好,約有59%*通過(guò)膽汁/糞便排泄消除,33%*經(jīng)尿液排泄,*：8%經(jīng)其他途徑排泄,肝腎雙通道排泄，安全性好腎臟安全性良好，腎功能不全及血液透析患者無(wú)需調(diào)整劑量肝臟安全性良好，

16、輕中度肝功能損害患者無(wú)需調(diào)整劑量老年患者無(wú)需調(diào)整劑量,藥代動(dòng)力學(xué)特性—抗生素后效應(yīng)(PAE),替加環(huán)素為時(shí)間依賴(lài)性抗菌藥物，并具有中至長(zhǎng)時(shí)間的PAE,Dilip Nathwani et al. Int J of Antimicrobial Agents 25 (2005) 185–192,對(duì)肺炎鏈球菌PAE為8.9h,1、體外試驗(yàn)顯示，替加環(huán)素對(duì)各種金葡菌的PAE可持續(xù)3.4-4h，對(duì)大腸埃希菌(包括帶有特定抗藥性決定因子的菌株)可持

17、續(xù)1.8-2.9h2、一項(xiàng)嗜中性白血球缺乏癥小鼠大腿局部感染模型研究顯示， 替加環(huán)素體內(nèi)的PAE持續(xù)時(shí)間極長(zhǎng)，對(duì)肺炎鏈球菌為8.9h,1,1,2,廣譜覆蓋G+菌、G-菌、厭氧菌和非典型病原體,廣譜覆蓋G+菌、G-菌、厭氧菌和非典型病原體# ，涵蓋碳青霉烯和糖肽類(lèi)不能覆蓋的致病菌,Gilbert DN, et al.熱病.40版,2011.楊青等. 中華檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志.2003;26(6):342-345.Hu F. et al.

18、J Med Microbiol. 2011.,MRSA:耐甲氧西林金黃色葡萄球菌；VRE:耐萬(wàn)古霉素腸球菌；ESBL:超廣譜β內(nèi)酰胺酶；CR-AB:耐碳青霉烯鮑曼不動(dòng)桿菌；CRE:耐碳青霉烯腸桿菌#：不包含真菌；√：具有抗菌活性，臨床敏感率＞60%；X：代表臨床無(wú)效、無(wú)數(shù)據(jù)或敏感率＜30%； *：替加環(huán)素對(duì)G-菌中銅綠假單胞菌天然耐藥；?： 部分基因型的VRE對(duì)替考拉寧敏感,常見(jiàn)不良反應(yīng)輕微，其他不良反應(yīng)發(fā)生率低,a. 萬(wàn)古霉素/氨曲

19、南、亞胺培南/西司他丁、左氧氟沙星和利奈唑胺。b. 替加環(huán)素治療組患者的LFT 異常情況更常見(jiàn)于治療期后，而對(duì)照組患者更常見(jiàn)于治療中,替加環(huán)素臨床研究中的常見(jiàn)不良反應(yīng)為輕至中度的惡心和嘔吐（偶見(jiàn)急性胰腺炎）,泰閣®(注射用替加環(huán)素)產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)藥物不良反應(yīng)雜志2011 年12 月第13 卷第6 期,已被批準(zhǔn)用于復(fù)雜性腹腔內(nèi)感染(cIAI)的治療,已獲FDA批準(zhǔn)的適應(yīng)癥：治療18歲(含)以上由敏感菌株引起的成人復(fù)雜性皮膚和皮膚

20、軟組織感染(cSSSI) 社區(qū)獲得性細(xì)菌性肺炎治療18歲(含)以上由敏感菌株引起的成人復(fù)雜性腹腔內(nèi)感染(cIAI),國(guó)內(nèi)批準(zhǔn)的適應(yīng)癥成人復(fù)雜性腹腔內(nèi)感染(cIAI) 本品適用于18 歲以上患者在下列情況下由特定細(xì)菌的敏感菌株所致感染的治療 :弗勞地枸櫞酸桿菌、陰溝腸桿菌、大腸埃希菌、產(chǎn)酸克雷伯菌、肺炎克雷伯菌、糞腸球菌(僅限于萬(wàn)古霉素敏感菌株)、金黃色葡萄球菌(甲氧西林敏感菌株和甲氧西林耐藥菌株)、咽頰炎鏈球菌族(包括咽頰炎鏈

21、球菌、中間鏈球菌和星座鏈球菌)、脆弱擬桿菌、多形擬桿菌、單形擬桿菌、普通擬桿菌、產(chǎn)氣莢膜梭菌和微小消化鏈球菌等所致者有高度的抗瘧活性，與其他抗瘧藥無(wú)交叉耐藥。,Starzengruber P,Thriemer K,Haque R,et al.Antimalarial activitry of tigecycline,a novel glycylcycline antibiotic.antimicrob agents chemother