復發(fā)性流產的診治與專家共識資料

1、復發(fā)性流產診治的專家共識,,關于復發(fā)性流產（ RSA）的定義,連續(xù)發(fā)生2次流產即應重視并予評估，因其再次出現(xiàn)流產的風險與3次者相近RSA病因復雜多樣且缺乏特異性臨床表現(xiàn)，在病因診斷過程中需要針對性進行一系列的篩查對RSA的部分治療措施尚存在爭議。,病因及篩查,RSA的病因十分復雜，主要包括遺傳因素、解剖因素、內分泌因素、感染因素、免疫功能異常、血栓前狀態(tài)、孕婦的全身性疾病及環(huán)境因素等。,,妊娠12周以前的早期流產多由遺傳因素、內分泌

2、異常、生殖免疫功能紊亂及血栓前狀態(tài)等所致；妊娠12周至28周之間的晚期流產且出現(xiàn)胚胎停止發(fā)育者，多見于血栓前狀態(tài)、感染、妊娠附屬物異常（包括羊水、胎盤異常等）、嚴重的先天性異常（如巴氏水腫胎、致死性畸形等）；晚期流產但胚胎組織新鮮，甚至娩出胎兒仍有生機者，多數是由于子宮解剖結構異常所致，,[專家觀點或推薦],（一）流行病學因素應詳細詢問夫婦雙方的病史，包括年齡、月經婚育史、既往史、家族史。并依照時間順序描述既往流產情況，包括發(fā)生流

3、產時的孕周、有無誘因及特殊伴隨癥狀、流產胚胎有無畸形及是否進行過染色體核型分析等并計算其體質指數（BMI）,（二）解剖結構因素,建議對所有早期RSA患者及有1次或1次以上晚期自然流產史者進行盆腔超聲檢查，對懷疑存在子宮解剖結構異常者需通過宮腔鏡、腹腔鏡或三維超聲等進一步檢查以明確診斷。,（三）患者的血栓前狀態(tài),常用于檢測血栓前狀態(tài)的指標包括凝血相關檢查[凝血酶時間（TT）、活化部分凝血活酶時間（APTT）、凝血酶原時間（PT）、纖維蛋

4、白原及D-二聚體]相關自身抗體[抗心磷脂抗體（ACA）、抗β2糖蛋白1（β2GP1）抗體及狼瘡抗凝物（LA）]及同型半胱氨酸（Hcy）有條件的醫(yī)療機構還可以進行蛋白C、蛋白S、Ⅻ因子、抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ）等血栓前狀態(tài)標志物的檢測。,（四）遺傳因素,1. 夫婦染色體異常：有2%～5%的RSA夫婦中至少一方存在染色體結構異常 2. 胚胎染色體異常：胚胎染色體異常是RSA最常見的原因，約占半數以上。流產發(fā)生越早，其胚胎染色體異常的發(fā)生

5、率越高。 建議對有RSA史的夫婦進行外周血的染色體核型分析，如條件允許，建議對其流產物行染色體核型分析,（五）內分泌因素,常用的檢查項目有生殖激素水平，包括月經第3天檢測催乳素（PRL）、FSH、LH、雌激素、雄激素，排卵后第7～12天檢測孕激素水平。還應檢測甲狀腺功能及空腹血糖，必要時行糖耐量試驗。,（六）感染因素,任何能夠造成菌血癥或病毒血癥的嚴重感染均可以導致偶發(fā)性流產，然而生殖道各種病原體感染以及TORCH 感染與RSA 的

6、發(fā)生雖有一定相關性，但不一定存在因果關系。細菌性陰道病是晚期流產及早產的高危因素，但與早期流產的關系仍不明確 不推薦對RSA患者常規(guī)進行TORCH篩查，對于既往有晚期RSA病史的孕婦，則建議孕期定期檢測生殖道感染的相關指標。,（七）免疫因素,包括：自身免疫型 和同種免疫型 目前，對同種免疫型RSA仍處于研究階段，因此，常稱之為“原因不明復發(fā)性流產”（URSA）。目前認為，封閉抗體缺乏、NK細胞數量及活性異常與URSA密切相關。,,（

7、1）建議對所有早期RSA患者及曾有1次或以上不明原因的妊娠10周以后胎兒丟失者均行抗磷脂抗體的篩查，包括ACA、LA及抗β2GP1抗體，其陽性診斷標準是指間隔12周或以上出現(xiàn)2次及以上的LA陽性或ACA、抗β2GP1抗體滴度>第99百分位數。對于診斷APS患者還應檢查抗核抗體、抗雙鏈DNA 抗體、抗干燥綜合征（SS）A抗體、抗SSB抗體等，以排除SLE、RA等自身免疫疾病。（2）建議有條件的醫(yī)療機構對原因不明確的RSA患者進行

8、自身抗體篩查，如抗甲狀腺抗體，包括抗甲狀腺過氧化物酶抗體（TPOAb）和抗甲狀腺球蛋白抗體（TGAb）的檢查。但是，抗精子抗體、抗子宮內膜抗體、抗卵巢抗體與RSA的關系，目前仍缺乏循證醫(yī)學證據，不建議常規(guī)篩查。（3）排除上述各種非免疫因素及自身免疫紊亂后的不明原因RSA，應當考慮是否與同種免疫紊亂有關。有條件者可行封閉抗體檢查及外周血中NK細胞的數量和（或）活性檢查。,（八）其他不良因素,RSA還與許多其他不良因素相關，包括不良環(huán)境

9、因素，例如有害化學物質的過多接觸、放射線的過量暴露等；不良心理因素，例如婦女精神緊張、情緒消極抑郁以及恐懼、悲傷等，各種不良的心理刺激都可以影響神經內分泌系統(tǒng)，使得機體內環(huán)境改變，從而影響胚胎的正常發(fā)育；過重的體力勞動、吸煙、酗酒、飲用過量咖啡、濫用藥物及吸毒等不良嗜好,治療,,（一）解剖結構異常,建議對存在子宮頸機能不全的RSA患者，在孕13～14周行預防性子宮頸環(huán)扎術。 對于雙角子宮或鞍狀子宮的RSA患者，可行子宮矯形術；子宮

10、縱隔明顯者可采用宮腔鏡切除縱隔。 對于宮腔粘連的RSA患者行宮腔鏡粘連分離術，術后放置宮內節(jié)育器，防止再次粘連，或周期性使用雌激素及人工周期，以促進子宮內膜生長。子宮黏膜下肌瘤患者宜在妊娠前行宮腔鏡肌瘤切除術，體積較大的肌壁間肌瘤應行肌瘤剔除術。,（二）血栓前狀態(tài),（1）治療血栓前狀態(tài)的方法是低分子肝素單獨或聯(lián)合阿司匹林用藥。低分子肝素一般用法是5 000 U皮下注射，每天1~2次。用藥時間可從孕早期開始，一般在檢測血β-hCG診斷妊

11、娠即開始用藥，在治療過程中如監(jiān)測胎兒發(fā)育良好，血栓前狀態(tài)相關的異常指標恢復正常即可停藥，停藥后定期復查血栓前狀態(tài)的相關指標，同時監(jiān)測胎兒生長發(fā)育情況，如有異常需考慮重新開始用藥，必要時治療可持續(xù)至整個孕期，在終止妊娠前24 h停止使用。妊娠期使用低分子肝素對母胎均有較高的安全性，但有時也可引起孕婦的不良反應，例如過敏反應、出血、血小板計數減少及發(fā)生骨質疏松等，因此，在使用低分子肝素的過程中，對藥物不良反應進行監(jiān)測。,,（2）阿司匹林對胎

12、兒的安全性目前尚處于研究之中，建議小劑量阿司匹林于孕前使用，推薦劑量為50~75 mg/d，在治療過程中要注意監(jiān)測血小板計數、凝血功能及纖溶指標。（3）除以上抗凝治療之外，對于獲得性高同型半胱氨酸血癥者，通過補充葉酸、維生素B12可取得一定療效,（三）染色體異常,孕前優(yōu)生咨詢 妊娠后，應行產前診斷，,（四）內分泌異常,1）甲亢：一般建議有甲亢病史的RSA患者在控制病情后方可受孕，但輕度甲亢患者在孕期應用抗甲狀腺藥物，如丙基硫氧嘧啶（

13、PTU）比較安全，不會增加胎兒畸形的發(fā)生率。（2）甲減：甲狀腺功能恢復正常3個月后再考慮妊娠，孕期堅持服用甲狀腺激素。（3）亞甲減：應酌情補充左甲狀腺素鈉，使促甲狀腺激素（TSH）控制在正常水平，并可適當補充碘劑。（4）糖尿?。涸谘俏纯刂浦安扇”茉写胧谟媱澣焉锴?個月盡可能將血糖控制在正常范圍，并于計劃妊娠前3個月停用降糖藥，改為胰島素治療。（5）PCOS：仍沒有足夠證據支持二甲雙胍治療可降低RSA患者的流產率。,（五）

14、感染,生殖道感染的RSA患者應在孕前根據病原體的類型給予針對性治療，感染控制后方可受孕，盡量避免在妊娠早期使用全身性抗生素。,（六）免疫功能紊亂,對于有RSA病史的患者及有1次或1次以上妊娠10周后流產者，在確診妊娠后可給予肝素抗凝治療，5 000 U皮下注射，每日2 次，直至分娩前停藥；對于有血栓病史的RSA患者，應在妊娠前就開始抗凝治療。由于孕婦產后3個月內發(fā)生血栓的風險較高，因此，抗凝治療應持續(xù)至產后6至12周，既往有血栓者產

15、后可改用華法林,,APS是一種非炎癥性自身免疫性疾病，以體內產生大量的抗磷脂抗體（APL），包括ACA、LA 及抗β2GP1抗體為主要特征，臨床表現(xiàn)包括動靜脈血栓形成、病理妊娠、血小板計數減少等，是RSA最為重要且可以治療的病因之一 對非典型產科APS患者進行抗凝治療，但應按個體化處理，即治療過程中嚴密監(jiān)測胚胎發(fā)育情況，定期復查APL情況，胚胎發(fā)育良好且APL 連續(xù)3 次陰性時方可考慮停藥。,,（2）抗核抗體陽性：在風濕免疫科及產科醫(yī)

16、師的共同指導下，在病情緩解后方可選擇適當時機受孕（3）抗甲狀腺抗體陽性：可考慮使用小劑量甲狀腺素治療。含硒制劑可酌情選用。,2. 同種免疫功能紊亂：,同種免疫紊亂目前研究較多的是保護性抗體，即封閉抗體缺乏以及NK細胞數量及活性升高。存在同種免疫功能紊亂的不明原因RSA患者，尤其是封閉抗體陰性及NK細胞數量及活性升高者，給予LIT或靜脈注射丙種球蛋白仍可作為一種治療手段。,3妊娠后監(jiān)測及管理,有RSA病史者一旦妊娠要進行嚴密的監(jiān)測和適

17、當的處理。,（一）激素水平監(jiān)測,對RSA患者妊娠后定期檢測β-hCG水平，每周1～2次。對于RSA患者是否需要黃體支持及孕激素補充，但證據顯示，RSA患者在孕期補充黃體酮可顯著降低RSA的發(fā)生率。最近發(fā)表的一項隨機雙盲對照研究提示，RSA孕婦應用孕酮并未改善妊娠結局。,（二）超聲檢查,孕6～7周時首次行B超檢查，如見異常應每隔1～2周定期復查直至胚胎發(fā)育情況穩(wěn)定，可見胎心搏動。,（三）其他,RSA患者孕12周后需注意胎兒先天性缺陷的