無菌制劑生產(chǎn)技術(shù)

1、任務(wù)五 大容量注射劑生產(chǎn)技術(shù),一、概述,定義 通常稱為輸液(intravenous infusion)，是指由靜脈滴注輸入體內(nèi)的大體積注射液，注射量從100 ml至數(shù)千ml。,1、種類（1）電解質(zhì)輸液（2）營養(yǎng)輸液（3）膠體輸液（4）治療性輸液,,2、質(zhì)量要求1、無菌2、無熱原3、澄明度4、等滲、偏等滲5、不加抑菌劑,二、輸液的容器和包裝材料,輸液的容器有玻璃瓶、塑料瓶、塑料袋三種。玻璃瓶要求瓶口內(nèi)徑符合要求，光滑

2、圓整，大小合適。塑料瓶為聚丙烯材質(zhì)，可以用熱壓滅菌塑料袋現(xiàn)用非PVC制成的雙閥易折蓋系統(tǒng)。,(1)配液 必須用新鮮注射用水（12 h以內(nèi)）；配制方法多采用濃配法，0.1~0.5%的活性炭吸附熱原、雜質(zhì)及色素。,三、輸液的生產(chǎn)工藝,(2)濾過 加壓三級濾過裝置，即砂濾棒-垂熔玻璃濾球-微孔濾膜；末端濾過也可采用雙層微孔濾膜，第一層孔徑3 ?m，第二層孔徑0.8 ?m；微孔濾膜后加上超濾，不僅除去塵粒、細菌，而且除去熱原

3、，提高了輸液的質(zhì)量。,(3)灌封（A級）：灌裝→加橡膠塞→軋鋁蓋或灌裝→組合蓋熔封 藥液灌注加膜蓋橡膠塞軋鋁蓋 (4)滅菌 從配液到滅菌不超過4 h滅菌采用熱壓滅菌預(yù)熱時間20~30 min滅菌溫度維持30 min,四、 質(zhì)量控制與穩(wěn)定性評價對澄明度、熱原、無菌的檢查更為嚴(yán)格。藥典規(guī)定大輸液需檢測不溶性微粒（10um,20粒/ml; 25um,2粒/ml)無菌除與小體積注射劑相同外，注重滅菌的工藝過程，經(jīng)過驗證

4、的工藝參數(shù)（溫度、時間、飽和蒸汽壓、Fo值及其它關(guān)鍵參數(shù)）均應(yīng)達到要求。,任務(wù)六 注射用無菌粉末生產(chǎn)技術(shù),一、概述,注射用無菌粉末系用無菌操作技術(shù)法將經(jīng)過無菌精制的藥物分（灌）裝于無菌容器中，臨用前再用滅菌的注射用溶媒溶解或混懸而制成的劑型，簡稱粉針。凡遇水、熱不穩(wěn)定的藥物均需制成粉針。,,注射用無菌粉末分為兩大類：注射用冷凍干燥產(chǎn)品系將藥物配制成無菌水溶液，經(jīng)冷凍干燥法制得的粉末密封后得到的產(chǎn)品；注射用無菌分裝產(chǎn)品系采用滅菌溶劑

5、結(jié)晶法、噴霧干燥法制得的無菌原料藥直接分裝密封后得到的產(chǎn)品。,二、注射用冷凍干燥產(chǎn)品（一）冷凍干燥的特點與原理 1．特點可避免藥品因高熱而分解變質(zhì)所得產(chǎn)品質(zhì)地疏松,加水后迅速溶解恢復(fù)藥液原有的特性含水量低,一般在1%～3%范圍內(nèi), 同時干燥在真空中進行,故不易氧化,有利于產(chǎn)品長期貯存；產(chǎn)品中的微粒物質(zhì)比直接分裝生產(chǎn)者少；產(chǎn)品劑量準(zhǔn)確,外觀優(yōu)良。,冷凍干燥產(chǎn)品不足之處溶劑不能隨意選擇；有時某些產(chǎn)品重新溶解時出現(xiàn)渾濁

6、需特殊設(shè)備，成本較高,2．冷凍干燥原理,（一）冷凍干燥流程及工藝1.流程,2. 工藝測出低共熔點(eutectic point) 預(yù)凍 溫度應(yīng)低于產(chǎn)品的低共熔點10~20℃速凍法 放入-45℃以下的凍干箱內(nèi)速凍——形成細微冰晶，產(chǎn)品疏松易溶。慢凍法 先放入冷凍箱再降溫——結(jié)晶粗，有利于提高凍干效率。升華干燥 一次升華法 逐漸升高溫度至約-20℃，水分升華——低共熔點-10~-20℃的產(chǎn)品，溶液濃度、黏度不大，裝量厚

7、度在10~15mm的情況。反復(fù)預(yù)凍升華法,（3）再干燥 0℃、25℃保溫干燥一段時間后，結(jié)束。（4）密封 3．問題及解決辦法（1）含水量偏高 裝量厚度、真空度不夠、熱量供給不足、冷凝器溫度偏高等（2）噴瓶 必須控制預(yù)凍溫度在低共熔點以下-10～-20℃,同時加熱升華的溫度不要超過低共熔點。（3）產(chǎn)品外形不飽滿或萎縮成團粒 從配制處方和凍干工藝兩方面考慮，支架劑可改善產(chǎn)品外觀。,三、注射用無菌分裝產(chǎn)品 1．流程（無菌

8、溶劑結(jié)晶法、噴霧干燥法制備）原輔料 → 分裝 → 密封 → 質(zhì)量檢查 → 貼簽 → 產(chǎn)品 ↑ ↑ 安瓿或小瓶 膠塞及鋁蓋2．工藝（1）容器處理 西林小瓶、膠塞、鋁蓋 180℃，1h（2）分裝 高度潔凈的無菌室中按照無菌操作法進行,（3）滅菌和異物檢查 耐熱的品種，可進行補充滅菌；不耐熱的品種，必須嚴(yán)格無菌操作。（4）印

9、字包裝 3．影響因素 (1)裝量差異 先測定無菌粉末的臨界相對濕度，晶形、粒度、堆密度——流動性 (2)澄明度 由于未經(jīng)配液及過濾，有纖毛、小點等(3)無菌度 污染微生物，不易檢查出來，危險性更大四、質(zhì)量控制與穩(wěn)定性評價 儲存過程中可能吸潮變質(zhì)——天然橡膠塞的透氣性所致。,任務(wù)七 眼用制劑的生產(chǎn)技術(shù),一、概述,眼用液體制劑是指供洗眼、滴眼或眼內(nèi)注射用以治療或診斷眼部疾病的液體制劑。按其用法分為滴眼劑、洗眼劑和眼用注射劑三

10、類,23,(1)pH(耐受pH5.0-9.0)； (2)滲透壓(適應(yīng)相當(dāng)于0.6~1.5%氯化鈉)； (3)無菌； (4)可見異物 (混懸劑顆粒細度檢查，15μm以下不得少于90%，50 μm的不得超過10％)； (5)粘度(合適4.0-5.0cpa·s)； (6)穩(wěn)定性。,滴眼劑的質(zhì)量要求,24,二、滴眼劑的處方,（一）pH值調(diào)節(jié)劑 正常眼可耐受pH值為5.0～9.0。1．磷酸鹽緩沖液 按不同比例

11、配合。2．硼酸鹽緩沖液 先配成1.24%的硼酸溶液及1%硼砂溶液、再按不同量配合可得pH6.7～9.1。（二）等滲調(diào)節(jié)劑眼球能適應(yīng)的滲透壓范圍相當(dāng)于濃度為0.6%～1.5%的氯化鈉溶液。等滲調(diào)節(jié)劑，如氯化鈉、硼酸等。,25,有機汞類 硝酸苯汞。季銨鹽類 苯扎溴銨等，pH小于5時作用減弱，與陰離子化合物反應(yīng)失效。醇類 三氯叔丁醇，適于弱酸溶液，常用濃度0.35%～0.5%。苯乙醇常用濃度為0.5%。酯類 羥苯酯類（

12、亦稱尼泊金類），適于弱酸溶液。酸類 山梨酸，對真菌有較好的抑菌力。,專題四 眼用液體制劑技術(shù),（三）抑菌劑,一般滴眼劑（即用于無眼外傷的滴眼劑）應(yīng)不得有銅綠假單胞菌和金黃色葡萄球菌等致病菌,26,（四）增稠劑黏度適當(dāng)增大可使藥物在眼內(nèi)停留時間延長，減少刺激，增加藥效。適宜黏度在4.0～5.0cPa·s。常用的稠劑：甲基纖維素、聚乙烯醇及聚維酮等。（五）穩(wěn)定劑、增溶劑與助溶劑眼用的一些藥物不穩(wěn)定，需加抗氧劑和金屬螯合

13、劑。溶解度小的藥物需加增溶劑或助溶劑。,專題四 眼用液體制劑技術(shù),27,1.容器及附件處理； 2.配制與過濾； 3.無菌灌裝(減壓灌裝)； 4.質(zhì)檢； 5.印字包裝。,三、滴眼劑的生產(chǎn)技術(shù),遵循注射劑生產(chǎn)要求。不耐熱藥物，采用無菌操作法。用于眼部手術(shù)或眼外傷的制劑，應(yīng)制成單劑量包裝如安瓿劑，并按安瓿生產(chǎn)工藝進行。洗眼液用輸液瓶包裝，按輸液工藝處理。,小結(jié),大容量注射劑：含義：﹥50ml，靜脈滴注種類：電解質(zhì)類、