物化學(xué)第五章非甾體抗炎藥總結(jié)

1、第五章 非甾體抗炎藥 Nonsteroidal Anti-inflammatory Agents,§1. 非甾體抗炎藥 Nonsteroidal Anti-inflammatory Agents,炎癥為機(jī)體對(duì)感染的一種防御機(jī)制,主要表現(xiàn)為紅腫、疼痛等.非甾體抗炎藥→相對(duì)甾體抗炎藥(如醋酸地塞米松)而言.解熱鎮(zhèn)痛藥( 阿司匹林 )也具有抗炎抗風(fēng)濕作用(苯胺類除外), 但副作用較大.,非甾體抗炎藥的作用機(jī)制抑制PG的

2、合成酶, 從而抑制PG 的生物合成.臨床用途主要用于治療膠原組織疾病,如風(fēng)濕、類風(fēng)濕性、關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕熱、骨關(guān)節(jié)炎、紅斑狼瘡和強(qiáng)直性脊椎炎等,,,選擇性COX-2抑制劑,1.COX-2選擇性抑制劑的分子基礎(chǔ),COX-1和COX-2的活性位點(diǎn)區(qū)域存在結(jié)構(gòu)差別。Hawkey對(duì)COX空間結(jié)構(gòu)有一個(gè)簡(jiǎn)明的概括：COX-1與COX-2活性部位都是由末端帶有發(fā)夾狀彎曲的狹長(zhǎng)疏水通道組成，COX-1與COX-2都在通道一側(cè)的120位有一個(gè)極性較大、

3、可與藥物分子建立氫鍵結(jié)合的精氨酸（Arg）殘基；在通道另一側(cè)的523位，COX-1有一個(gè)異亮氨酸殘基（Ile），COX-2則為纈氨酸殘基（Val）。由于纈氨酸的分子小于異亮氨酸，因而在其旁邊留下空隙，稱為側(cè)袋，它可與藥物建立共價(jià)鍵結(jié)合，這種結(jié)合能力是許多藥物對(duì)COX-2選擇性的基礎(chǔ)。COX-2的通道開口不僅要比COX-1稍寬一些，而且在側(cè)袋底部的513位是Arg；而COX-1的513位是His，所以COX-2通道的末段比COX-1更具有

4、柔性。COX-2抑制劑大多帶一個(gè)含有以磺?；蚧酋０坊鶠閭?cè)鏈的苯環(huán)剛性結(jié)構(gòu)，由于分子較大且?guī)в袆傂詡?cè)鏈，故只能進(jìn)入口徑稍大、后段略有柔性的COX-2通道，與Arg120形成氫鍵；其帶有特殊基團(tuán)的側(cè)鏈能伸入Val 523旁的側(cè)袋內(nèi)形成共價(jià)鍵結(jié)合，對(duì)COX-2產(chǎn)生抑制作用。,,選擇性COX-2抑制劑,COX-1

5、 COX-2,2．二芳基雜環(huán)類COX-2選擇性抑制劑,,選擇性COX-2抑制劑,在90年代初發(fā)現(xiàn)了具有選擇性抑制COX-2的兩個(gè)先導(dǎo)化合物Ns-398和Dup697。經(jīng)結(jié)構(gòu)優(yōu)化得到塞來(lái)昔布（celecoxib）和羅非昔布（rofecoxib）。,,選擇性COX-2抑制劑,,塞利西布Celebrex,,塞利西布為一典型的COX-2抑制劑，為根據(jù)其COX酶的特征運(yùn)用現(xiàn)代藥物設(shè)計(jì)的方法所設(shè)計(jì)的新藥。非甾體抗炎藥物作用的靶點(diǎn)為C

6、OX抑制劑，傳統(tǒng)的非甾體抗炎藥是通過(guò)抑制存在包括在胃腸道和腎臟等部位的COX異構(gòu)酶減少生理上的前列腺素的形成來(lái)產(chǎn)生其生物活性。因此，它不可避免產(chǎn)生對(duì)胃腸道和腎臟的毒性。,,選擇性COX-2抑制劑,,塞利西布代謝,,,選擇性COX-2抑制劑,,塞利西布合成,,,Celebrex的構(gòu)效關(guān)系,Celebrex的合成,,COX-1和COX-2的結(jié)構(gòu),,COX-1和COX-2的結(jié)構(gòu),§2.解熱鎮(zhèn)痛藥 Antipyretic Analg

7、esics,解熱鎮(zhèn)痛藥作用于下丘腦的體溫調(diào)節(jié)中樞,使發(fā)熱的體溫降至正常對(duì)正常人的體溫沒(méi)有影響,解熱鎮(zhèn)痛藥的作用機(jī)制,解熱鎮(zhèn)痛藥可能的作用機(jī)制是抑制PG在下丘腦的生物合成.(抑制了PG環(huán)氧酶)但發(fā)現(xiàn), 中樞的PG的合成和釋放并非引起機(jī)體發(fā)熱的唯一原因.發(fā)熱作用有可能有外周作用參與.在細(xì)胞內(nèi)的內(nèi)源性白細(xì)胞致熱原被各種刺激因子刺激后被釋放出來(lái)解熱鎮(zhèn)痛藥可阻止細(xì)胞受外源性致熱原刺激的激活,或抑制其在外源性致熱原刺激下釋放內(nèi)源性白細(xì)胞致熱

8、原.,嗎啡類鎮(zhèn)痛藥 解熱鎮(zhèn)痛藥作用機(jī)制: 作用于阿片受體 抑制PG的生物合成適應(yīng)癥: 中樞鎮(zhèn)痛、 外周鈍痛 內(nèi)臟絞痛 副作用: 麻醉、成癮、 無(wú)成癮、無(wú)耐藥 耐藥、呼吸抑制外周鈍痛: 牙痛、頭

9、痛、神經(jīng)痛、肌肉痛、關(guān)節(jié)痛,解熱鎮(zhèn)痛藥的結(jié)構(gòu)類型,水楊酸類: 阿司匹林苯胺類: 對(duì)乙酰氨基酚吡唑酮類: 安乃近,一. 水楊酸類:阿司匹林,2-(乙酰氧基)苯甲酸,理化性質(zhì),1.性狀:白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末,無(wú)臭或微帶醋酸臭味,味微酸.在乙醇中易溶,在氯仿或乙醚中溶解,在水中或無(wú)水乙醚中微溶.,2. 弱酸性和水解性:在氫氧化鈉或碳酸鈉溶液中溶解, 但同時(shí)分解.阿司匹林固體遇濕氣即緩慢水解.,3. 水解產(chǎn)物水楊酸易被氧

10、化 (酚羥基的還原性):在空氣中可慢慢變成淡黃、紅棕甚至深棕色.水溶液變化更快.堿、光線、升高溫度、微量的銅、鐵離子可促進(jìn)反應(yīng).分子中的酚羥基被氧化成醌型有色物質(zhì).,,黃色,或,藍(lán)至黑色,4. 鑒別反應(yīng):Aspirin的水溶液加熱,放冷后, 與三氯化鐵溶液反應(yīng)→紫堇色Aspirin的碳酸鈉溶液加熱,放冷后,與稀硫酸反應(yīng)→白色沉淀和醋酸臭氣.,合成,體內(nèi)代謝,,臨床用途,Aspirin為不可逆的花生四烯酸環(huán)氧酶抑制劑.

11、廣泛用于治療傷風(fēng)、感冒、頭痛、神經(jīng)痛、關(guān)節(jié)痛、急性和慢性風(fēng)濕痛及類風(fēng)濕痛等.Aspirin還能抑制血小板中血栓素A2的合成,具有強(qiáng)效的抑制血小板凝集作用.用于心血管系統(tǒng)疾病的預(yù)防和治療. 預(yù)防血栓的形成.預(yù)防結(jié)腸癌.,不良反應(yīng),對(duì)胃粘膜的刺激, 可引起胃和十二指腸出血等癥.由于游離羧基的存在,二.苯胺類:對(duì)乙酰氨基酚:,N-(4-羥基苯基)乙酰胺,理化性質(zhì),1. 性狀:Paracetamol為白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末,無(wú)臭,味

12、微苦.在熱水或乙醇中易溶,在丙酮中溶解,在水中略溶.,2. 穩(wěn)定性: Paracetamol在空氣中穩(wěn)定.水溶液的穩(wěn)定性與pH值有關(guān).pH=6時(shí)最穩(wěn)定.在酸堿性條件下, 穩(wěn)定性差, 易水解,3. 鑒別反應(yīng):Paracetamol的水溶液與三氯化鐵溶液反應(yīng)→藍(lán)紫色Paracetamol的稀鹽酸溶液與亞硝酸鈉反應(yīng)后,與堿性的β-萘酚反應(yīng)→紅色對(duì)氨基酚的重氮偶合反應(yīng),體內(nèi)代謝,臨床用途,Paracetamol具有良好的解熱鎮(zhèn)

13、痛作用.臨床用于發(fā)熱、頭痛、風(fēng)濕痛、神經(jīng)痛及痛經(jīng)等.Paracetamol解熱鎮(zhèn)痛作用與阿司匹林相當(dāng),但無(wú)抗炎作用:Paracetamol只能抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)的PG合成,對(duì)外周的PG合成無(wú)影響.,貝諾酯( Benorilate):,制成酯 ( 阿司匹林和對(duì)乙酰氨基酚成酯)又稱撲炎痛.適宜兒童解熱.,氟苯柳(Fulfenisal):,阿司匹林羧基對(duì)位引入對(duì)氟苯基,二氟尼柳(Diflunisal):,水楊酸的羧基對(duì)位引入2,4-二

14、氟苯基,,三、吡唑酮類,,安替比林 氨基比林 安乃近 異丙安替比林,,在早年試圖合成抗瘧藥奎寧的研究中，意外獲得了有效的解熱鎮(zhèn)痛藥安替比林（Antipyrine）。Antipyrine在1884年應(yīng)用于臨床。以3-吡唑酮的結(jié)構(gòu)出發(fā)進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造，主要是環(huán)4位上取代基的改變，找到了一些強(qiáng)效的解熱鎮(zhèn)痛藥。仿照嗎啡結(jié)構(gòu)中的甲氨基，在Antipyrine分子中引入二甲氨基，得到了氨基比林（Amin

15、opyrine）。,,三、吡唑酮類,,Aminopyrine的解熱、鎮(zhèn)痛作用持久，且對(duì)胃無(wú)刺激性，曾廣泛用于臨床。但該藥物可引起白細(xì)胞減少及粒細(xì)胞缺乏癥等，后退出了臨床，我國(guó)已于1982年予以淘汰。 為了增加Aminopyrine的水溶性，在其結(jié)構(gòu)中引入水溶性基團(tuán)亞甲基磺酸鈉，得到了安乃近（Metamizole Sodium，Analgin），又名羅瓦爾精（Novalgin）。該品的解熱、鎮(zhèn)痛作用迅速而強(qiáng)大，且可制成注射液

16、應(yīng)用，但可引起粒細(xì)胞缺乏癥。故Metamizole Sodium不作首選藥，僅在病情危重，其他藥物無(wú)效時(shí)，用于緊急退熱。為了增強(qiáng)這類藥物的解熱鎮(zhèn)痛作用，降低毒性，合成了許多3-吡唑酮類化合物，其中異丙安替比林（Isopropylantipyrine）的鎮(zhèn)痛效果好，毒性較低，主要用作解熱鎮(zhèn)痛復(fù)方的組分。,非甾體抗炎藥的結(jié)構(gòu)類型,1.吡唑酮類:羥布宗2.吲哚乙酸類:吲哚美辛3.鄰氨基苯甲酸類:甲芬鈉酸4.1,2-苯并噻嗪類:吡羅昔康

17、5.苯乙酸類:雙氯芬鈉酸6.芳基丙酸類: 布洛芬,,發(fā)現(xiàn)-保泰松1946年合成具有3，5-吡唑烷二酮結(jié)構(gòu)的保泰 松作用類似Aminophenazone解熱鎮(zhèn)痛作用較弱，而抗炎作用較強(qiáng)臨床上用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)、痛風(fēng)毒副作用較大 胃腸道副作用及過(guò)敏反應(yīng) 對(duì)肝臟及血象有不良的影響,,化學(xué)名：4-丁基-1-（4-羥基苯基）-2-苯基-3，5-吡唑烷二酮 4-butyl-1- （4-hydr

18、oxyphenyl）-2-phenyl-3，5-pyrazolidinedione,,理化性質(zhì),酸性 3,5-吡唑烷二酮類藥物的抗炎作用與化合物的酸性有密切關(guān)系 二羰基增強(qiáng)4-位的氫原子酸性 易溶于氫氧化鈉和碳酸鈉溶液,羥布宗的代謝,,羥布宗的合成,,,,此類藥物又稱為滅酸類藥物。鄰氨基苯甲酸類衍生物都具有較強(qiáng)的消炎鎮(zhèn)痛作用，臨床上用于治療風(fēng)濕性及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。該類藥物的副作用較多，主要是胃腸道障礙，如惡心、嘔吐

19、、腹瀉、食欲不振等，亦能引起粒性白細(xì)胞缺乏癥、血小板減少性紫癜、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀如頭痛、嗜睡等,,構(gòu)效關(guān)系研究表明：在不連羧基的那一個(gè)苯環(huán)（N-芳核）上的2，3，6位上有取代基的化合物具有較好的活性，其中以2，3位取代的活性較高。由于鄰位取代基R1的存在，使N-芳核離開鄰氨基苯甲酸的平面。因此，該類藥物兩個(gè)疏水性芳核具有非共平面的排列。如甲氯芬酸的結(jié)構(gòu)中由于位阻關(guān)系使苯環(huán)與鄰氨基苯甲酸不能共平面，這種非共平面的結(jié)構(gòu)可能更適合于抗炎受體。鄰氨

20、基苯甲酸中的N原子若以其電子等排體O、S或CH2置換時(shí)則活性降低。苯甲酸也可置換成3-吡啶甲酸（煙酸），這類藥物的通用名的詞干中用一個(gè)“尼”字。,生物電子等排代換,傳統(tǒng)的電子等排方法的發(fā)展 不僅具有相同總數(shù)的“外層電子” 在很多方面存在相似性 —分子大小、分子形狀（包括鍵角，雜化度） —構(gòu)象、電子分布 —脂水分配系數(shù)、pKa —化學(xué)反應(yīng)活性和氫鍵形成能力等等,,,,化學(xué)名:N-[（2，3-

21、二甲基苯基）氨基]-苯甲酸 2-[（2，3-dimethylphenyl）amino] benzoic acid,,,甲芬那酸代謝,,,芳基丙酸類,,芳基乙酸類,,1. 吲哚乙酸衍生物,5-羥色胺,色氨酸,,,吲哚美辛是5-羥色胺的衍生物。在20世紀(jì)50年代，研究者考慮到5-羥色胺是炎癥介質(zhì)之一和風(fēng)濕痛患者的色氨酸代謝水平較高，希望能在吲哚衍生物中發(fā)現(xiàn)抗炎藥物。在20世紀(jì)50年代，考慮到5-羥色胺是炎癥反應(yīng)中的一個(gè)化學(xué)致

22、痛物質(zhì)，5-羥色胺的生物來(lái)源與色氨酸有關(guān)，而風(fēng)濕患者的色氨酸的代謝水平較高，研究者希望在5-羥色胺，即吲哚衍生物中尋找抗炎藥物。后利用炎癥的動(dòng)物模型，篩選了合成得到的350個(gè)吲哚類衍生物，從中得到了吲哚乙酸衍生物吲哚美辛， 吲哚美辛的抗炎活性比可的松強(qiáng)5倍，比保泰松強(qiáng)2.5倍，這引起了人們極大的興趣，接著合成了大量的吲哚美辛衍生物。后來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)，吲哚美辛的抗炎作用并不是以往所設(shè)想的對(duì)抗5-HT，而是和其他大多數(shù)抗炎藥物一樣，作用于環(huán)氧

23、合酶，抑制前列腺素的合成。,對(duì)indomethacin的構(gòu)效關(guān)系研究發(fā)現(xiàn)，3位側(cè)鏈的羧基是抗炎活性所必需的。羧基若用醛、醇、酯或?；〈瑒t活性降低。其抗炎活性強(qiáng)度，與其酸性強(qiáng)度成正相關(guān)，酸性強(qiáng)的，抗炎活性較大。在羧基α位引入甲基，其活性無(wú)改變；但α位引入羥基則活性下降。5位的甲氧基可用其他烷氧基、二甲氨基、乙?；?、氟等取代，這些取代的化合物均比未取代的化合物或5-氯化合物活性強(qiáng)。2位甲基取代比2位芳環(huán)取代物的活性強(qiáng)。這可能是由于甲基的

24、立體排斥作用，可使N-芳酰基處于與具有甲氧基苯核同側(cè)的優(yōu)勢(shì)構(gòu)象，加強(qiáng)了和受體的作用。N-上的?；〈锉韧榛〈锟寡谆钚詮?qiáng)，故常用芳酰基取代。N-苯甲?；鶎?duì)位取代基的活性取代順序?yàn)镃l，F(xiàn)，CH3S>CH3SO，SH>CF3 。,,1. 吲哚乙酸衍生物,,舒林酸 齊多美辛Sulindac zidometacin,利用電子

25、等排原理，將吲哚環(huán)上的—N—換成—CH—得到茚類衍生物，找到了舒林酸（sulindac）。舒林酸有幾何異構(gòu)，藥用順式體（Z），這可保證亞磺酰苯基與茚的苯環(huán)在同側(cè)，舒林酸屬前體藥物，它在體外無(wú)效。在體內(nèi)經(jīng)肝代謝，甲基亞砜基被還原為甲硫基化合物而顯示生物活性。舒林酸自腎臟排泄較慢，半衰期長(zhǎng)，故起效慢，作用持久。具有副作用較輕、耐受性好、長(zhǎng)期服用不易引起腎壞死等特點(diǎn)。 齊多美辛（zidometacin）為indomethacin中氯原子

26、以疊氮基取代的化合物，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示比indomethacin的抗炎作用強(qiáng)，且毒性較低。,,1. 吲哚乙酸衍生物,,舒林酸的發(fā)現(xiàn),吲哚美辛具有較強(qiáng)的酸性，對(duì)胃腸道的刺激較大，且對(duì)肝功能和造血系統(tǒng)也有影響。在對(duì)其進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造時(shí)，利用生物電子等排原理，用 -CH= 代替 –N= ,將吲哚環(huán)改為茚環(huán)，得到了舒林酸（Sulindae），其抗炎效果是吲哚美辛的1/2，鎮(zhèn)痛效果略強(qiáng)于吲哚美辛。舒林酸是一個(gè)前體藥物，需要在體內(nèi)經(jīng)肝代謝后，甲基亞砜基團(tuán)還

27、原為甲硫基后才能產(chǎn)生生物活性。而甲硫基化合物自腎臟排泄較慢，半衰期長(zhǎng)。因此，舒林酸臨床使用時(shí)，起效慢，作用持久，副作用小，耐受性較好。,舒林酸的代謝,,,吲哚美辛 lndomethacin,,2-甲基-1-(4-氯苯甲?；?-5-甲氧基-1H-吲哚-3-乙酸；1-(4-Chlorobenzoyl) -5-methoxy-2-methyl-1H-indole-3-acitic acid,,,吲哚美辛代謝,,吲哚美辛的結(jié)構(gòu)與活性關(guān)系,,

28、3-位的乙酸基是抗炎活性的必需基團(tuán)，其酸性強(qiáng)度與抗炎活性成正比，若將羧基改為其他基團(tuán)，則抗炎活性消失。 2-位甲基取代比芳基取代的活性強(qiáng)。因?yàn)榧谆牧Ⅲw作用使N-芳烷基處于與具有甲氧基的苯環(huán)同側(cè)的優(yōu)勢(shì)構(gòu)象，加強(qiáng)了和受體的結(jié)合。 5-位的甲氧基可以用烷氧基、二甲胺基、乙?；?、氟等基團(tuán)取代，取代后得到的化合物比未取代的化合物及5-氯取代的化合物活性強(qiáng)。 1-位N-?；萅-烷基化的抗炎活性強(qiáng)，N-芳?；?/p>

29、的活性較好。N-芳?；鶎?duì)位取代基對(duì)活性的影響順序?yàn)椋篊l, F, CH3S > CH3SO, SH > CF3 。利用插烯原理在羰基和苯核之間引入乙烯鏈，得到吲哚拉辛，仍有抗炎活性。,,,芳基丙酸類,,芳基乙酸類,,2.其他芳基乙酸藥物,,將Indometacin結(jié)構(gòu)中的吲哚環(huán)部分去除苯核，即成吡咯乙酸衍生物。在吡咯環(huán)上聯(lián)接取代苯甲?；?，得到了托美丁鈉（Tolmetin Sodium）。本品經(jīng)動(dòng)物試驗(yàn)證明具有較強(qiáng)的解熱作用，

30、其消炎和鎮(zhèn)痛作用分別為保泰松的3~13倍和8~15倍。人體口服吸收迅速完全，20~60 min可達(dá)血漿峰濃度，8 h后幾乎從血漿中排盡。已被臨床肯定為一種安全、低毒、速效和副作用小的藥物。適用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊椎炎等。,,依托度酸（Etodolac）含有三環(huán)結(jié)構(gòu)，其鎮(zhèn)痛消炎作用與Aspirin相當(dāng)。它可以在炎癥部位選擇性的抑制前列腺素的生物合成，對(duì)胃和腎臟的前列腺素的生成沒(méi)有影響，其副作用發(fā)生率較低。適用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎以及

31、抑制輕度至中度疼痛。,,,,,,,雙氯芬酸鈉 Diclofenac Sodium,,2-[( 2,6-二氯苯基 ) 氨基 ] 苯乙酸鈉2-[(2,6-Dichlorophenyl)amino] benzeneacetic acid sodium salt,本品的抗炎、鎮(zhèn)痛和解熱作用很強(qiáng)。其鎮(zhèn)痛活性為吲哚美辛的6倍，阿司匹林的40倍。解熱作用為吲哚美辛的2倍，阿司匹林的35倍。本品藥效強(qiáng)，不良反應(yīng)少，劑量小，個(gè)體差異小。是世界上使用

32、最廣泛的非甾抗炎藥之一。,,非酸性前體藥物，經(jīng)小腸吸收。其本身無(wú)COX抑制活性，經(jīng)肝臟首過(guò)代謝為活性代謝物即原藥6-甲氧基-2-萘乙酸起作用。 Nabumetone在體內(nèi)對(duì)COX-2有選擇性抑制作用，不影響血小板聚集且腎功能不受損害。用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，服后對(duì)胃腸道不良反應(yīng)較低。 Nabumetone原藥的結(jié)構(gòu)與芳基丙酸類的萘普生極為相似。,,具有γ-酮酸的結(jié)構(gòu)，在體內(nèi)代謝，生成聯(lián)苯乙酸而發(fā)

33、揮藥效，直接服用聯(lián)苯乙酸的刺激性較大。 Fenbufen也是COX的抑制劑，為長(zhǎng)效抗炎藥。其抗炎作用介于Indometacin及Aspirin之間，副作用較小，特別是胃腸道反應(yīng)小,,芬布芬的代謝化學(xué),,芳基丙酸類,,,20世紀(jì)60年代在研究某些植物生長(zhǎng)激素時(shí)，發(fā)現(xiàn)萘乙酸、吲哚乙酸、2,4-二取代的苯氧乙酸等化合物都具有一定的消炎作用。在對(duì)上述結(jié)構(gòu)類型的構(gòu)效關(guān)系研究中，發(fā)現(xiàn)在苯環(huán)上增加疏水性基團(tuán)可使消炎作用增加。4

34、-異丁基苯乙酸具有較好的消炎鎮(zhèn)痛作用，對(duì)胃腸道刺激性較小，1966年應(yīng)用于臨床后，發(fā)現(xiàn)它對(duì)肝臟有一定毒性。后進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)在乙酸基的α碳原子上引入甲基，得到4-異丁基-α-甲基苯乙酸，即布洛芬,不但消炎鎮(zhèn)痛作用增強(qiáng)，且毒性也有所降低。用于臨床上治療風(fēng)濕性及類風(fēng)濕性、骨關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊椎炎、神經(jīng)炎、紅斑狼瘡、咽炎、喉炎及支氣管炎等。,,芳基丙酸類藥物,,,芳基丙酸類藥物的構(gòu)效關(guān)系,,①Ar為一平面結(jié)構(gòu)芳香環(huán)或芳雜環(huán)；②羧基與芳香環(huán)Ar之間

35、相距一個(gè)或一個(gè)以上碳原子；在羧基的α位有一個(gè)甲基，以限制羧基的自由旋轉(zhuǎn)，使其保持適合與受體或酶結(jié)合的構(gòu)象，以增強(qiáng)消炎鎮(zhèn)痛作用；③在芳環(huán)（通常是苯環(huán)）上可以引入另一個(gè)疏水基團(tuán)，如烷基、芳環(huán)（苯環(huán)或芳雜環(huán)），也可以是環(huán)己基、烯丙氧基等。這個(gè)疏水基團(tuán)可以在羧基的對(duì)位或間位，如在羧基的間位引入疏水基團(tuán)得到的非諾洛芬（fenoprofen）、酮洛芬（ketoprofen）、噻洛芬酸（tiaprofenic acid）、舒洛芬（suprofen）等

36、，活性均有所加強(qiáng)；④在芳環(huán)（通常是苯環(huán)）的對(duì)位引入另一疏水基團(tuán)后，還可在間位引入一個(gè)吸電子基團(tuán)，如F、Cl等，可以加強(qiáng)抗炎活性。這是因?yàn)殚g位的取代基可以使對(duì)位的疏水基團(tuán)（尤其是苯環(huán)）產(chǎn)生扭轉(zhuǎn)，與芳基丙酸的芳環(huán)處于非共平面狀態(tài)，這有利于與受體或酶的結(jié)合。如氟比洛芬（flubiprofen）和吡洛芬（piroprofen），活性均有所加強(qiáng) 。,,,芳基丙酸類藥物的構(gòu)效關(guān)系,,芳丙酸類藥物的羧基α-位碳原子為手性碳原子，同一化合物的對(duì)映異構(gòu)體

37、之間在生理活性、毒性、體內(nèi)分布及代謝等方面均有差異。通常（S）異構(gòu)體的活性高于（R）異構(gòu)體，如萘普生（S）異構(gòu)體的活性是（R）異構(gòu)體的35倍，而布洛芬（S）異構(gòu)體的活性比（R）異構(gòu)體強(qiáng)28倍。但目前，僅萘普生和布洛芬是以單一的純異構(gòu)體上市，其余的此類藥物仍以消旋混合物的形式用于臨床。,1. 布洛芬(Ibuprofen):,2-(4-異丁基苯基)丙酸,理化性質(zhì),1.性狀:白色結(jié)晶性粉末,有異臭,無(wú)味.不容易水,易溶于乙醇乙醚氯仿及丙酮

38、.2. 酸性: 溶于NaOH, Na2CO3.,合成,,,,,,CH2=CHCH3 Na-C,CH3COCl AlCl3,ClCH2COOC2H5 CH3CH2ONa,NaOH HCl,1.AgNO3,OH-2.H+,,,布洛芬的代謝,臨床用途,Ibuprofen具有解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎的作用.Ibuprofen為臨床常用的鎮(zhèn)痛消炎藥.適用于治療風(fēng)濕性及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、咽喉炎及支氣管炎等.

39、,,,萘普生　naproxen,化學(xué)名：（＋）-a-甲基-6-甲氧基-2-萘乙酸 （aS）-6-methoxy-a-methyl- 2-naphthaleneacetic acid,,,萘普生的代謝,,萘普生的合成,,,三、芳基烷酸類,,1,2-苯并噻嗪類,,昔康類藥物（oxicams），其結(jié)構(gòu)與活性關(guān)系研究表明，R1為甲基時(shí)，活性最強(qiáng)，而R則可以是芳核或芳雜環(huán)。此類藥物多顯酸性，其pKa值在4～ 6之間。芳雜環(huán)取代時(shí)的

40、酸性大于芳香核衍生物。這些使得酸性更強(qiáng)，且更有利于電荷分散而穩(wěn)定,,1,2-苯并噻嗪類,,1,2-苯并噻嗪結(jié)構(gòu)的抗炎藥被稱為昔康類（Oxicams），是一類結(jié)構(gòu)中含有酸性烯醇羥基的化合物。該類藥物是20世紀(jì)70年代，Pfizer公司為了得到不含羧酸的抗炎藥，篩選了不同結(jié)構(gòu)的苯并雜環(huán)化合物后而得到的一類抗炎藥。本類藥物雖無(wú)羧基，但亦有酸性，pKa在4~6之間。該類藥物的副反應(yīng)的發(fā)生率較高，但意外的是，一般非甾抗炎藥的胃腸道刺激的反應(yīng)較小。

41、后來(lái)發(fā)現(xiàn)，該類藥物對(duì)COX-2的抑制作用比COX-1的作用強(qiáng)，有一定的選擇性。,吡羅昔康,舒多昔康,美洛昔康,,1,2-苯并噻嗪類,,代表藥物有吡羅昔康(Piroxicam )、舒多昔康(Sudoxicam )、美洛昔康（Meloxicam）、噻吩昔康（Tenoxicam）和伊索昔康（Isoxicam），均為抗炎鎮(zhèn)痛效果強(qiáng)、毒性小的長(zhǎng)效藥物。美洛昔康對(duì)環(huán)氧合酶-2（COX-2）的選擇性較高，因而致潰瘍的副作用小。安吡昔康（Ampirox

42、icam）是吡羅昔康的前體藥物，口服后在胃腸道中轉(zhuǎn)化為吡羅昔康產(chǎn)生作用，其副作用比原藥低。這類藥物的半衰期都比較長(zhǎng)，吡羅昔康可達(dá)36~45h。,噻吩昔康 伊索昔康 安吡昔康,,1,2-苯并噻嗪類,,吡羅昔康 Piroxicam,,2-甲基-4-羥基-N-(2-吡啶基)-2H-1,2-苯并噻嗪-3-甲酰胺1,1-二氧化物；4-Hydroxy-2-methyl-N-2-pyridinyl-2H

43、-1,2-benzothiazine-3-carboxamide-1,1- dioxide。又名炎痛喜康。,A B,,吡羅昔康具有酸性，pKa為6.3，其他昔康類藥物的pKa值大都在4～6之間，原因是昔康類藥物分子中存在著互變異構(gòu)，使形式B 較穩(wěn)定，也有人解釋為有一插烯的羧酸。,,吡羅昔康的合成,,,,吡羅昔康的代謝,,非甾體抗炎藥的作業(yè),1、簡(jiǎn)述非甾體抗炎藥的主要毒副作用及其產(chǎn)生的主要原因？2、阿