糖皮質激素作用機制及臨床應用概述金烈

1、麗水中心醫(yī)院金烈,糖皮質激素的臨床使用,腎上腺皮質激素來源腎上腺皮質激素分類腎上腺糖皮質激素的生理作用腎上腺糖皮質激素的藥理作用腎上腺糖皮質激素類藥物適應證腎上腺糖皮質激素類藥物使用禁忌癥糖皮質激素應用的不良反應及處理對策腎上腺皮質激素類藥物臨床應用的基本原則糖皮質激素在風濕科疾病的合理應用糖皮質激素在腎臟疾病中的合理應用,糖皮質激素的臨床使用,腎上腺皮質激素來源,天然的腎上腺皮質激素(adrenocortical

2、hormones) 腎上腺皮質細胞利用血中膽固醇合成C21甾體 屬于類固醇激素(甾體激素)作為藥物,人工合成的腎上腺皮質激素,分為兩類: 與天然結構類似的化合物 對天然產物進行改構的化合物,外源性糖皮質激素,糖皮質激素活性?4鹽皮質激素活性? 0.8,,,C1=C2雙鍵結構,無需肝臟代謝活化,,親脂性增加糖皮質活性 20鹽皮質活性 0,,

3、,,,,,糖皮質活性鹽皮質活性,,,,,,親脂性增加糖皮質活性↗5鹽皮質活性↘0.5,,,,,腎上腺皮質激素來源腎上腺皮質激素分類腎上腺糖皮質激素的生理作用腎上腺糖皮質激素的藥理作用腎上腺糖皮質激素類藥物適應證腎上腺糖皮質激素類藥物使用禁忌癥腎上腺皮質激素類藥物臨床應用的基本原則糖皮質激素在風濕科疾病的合理應用糖皮質激素在腎臟疾病中的合理應用,腎上腺皮質激素分類,按生理功能分類腎上腺糖皮質激素(glucocort

4、icoids) 正常人體內主要為皮質醇(cortisol 考的索), 又稱氫化可的松 (hydrocortisone) 健康成人每天分泌量為15~25 mg 合成和分泌主要受垂體分泌的促腎上腺皮質激素(adrenocorticotropic hormone, ACTH)調節(jié)腎上腺鹽皮質激素(mineralocorticoids) 主要為醛固酮(aldosterone), 去氧皮質酮(deox

5、ycortone)和皮質酮 (corticosterone) 健康成人每天醛固酮分泌量為200 ?g 在體內有很強的保鈉排鉀作用,腎上腺皮質激素分類,按合成激素的結構分類人工合成的類似天然的腎上腺糖皮質激素 氫化可的松（皮質醇、可的索）人工合成并改變結構的腎上腺糖皮質激素 醋酸可的松(cortisone acetate) 可的松(cortison

6、e, 考的松,皮質素) 醋酸潑尼松(prednisone acetate,強的松) 潑尼松龍(prednisolone, 強的松龍, 氫化潑尼松) 甲基潑尼松龍(methylprednisolone,甲基強的松龍,甲強龍) 曲安西龍(triamcinolone,去炎松) 曲安奈德(triamcinolone acetonide, 曲安縮松)

7、 地塞米松(dexamethasone, 氟美松) 倍他米松(betamethasone) 帕拉米松(paramethasone) 氟西奈德(fluocinolone acetonide, 氟輕松, 膚輕松)等 與糖皮質激素受體結合的能力強于天然氫化可的松，如曲安西龍、甲強龍、地塞米松分別較氫化可的松強2、5、7倍,人工合成的腎上腺糖皮質激素的特點,與血漿皮

8、質激素結合球蛋白(CBG)結合較少，游離部分多；在血漿和組織中的半衰期較長，作用較持久；生物活性較天然腎上腺糖皮質激素強，增強了抗炎或免疫抑制作用，減輕了水、鈉潴留等不良反應。,腎上腺皮質激素分類,人工合成的腎上腺鹽皮質激素 醋酸氟氫可的松(fludrocortisone acetate) 醋酸去氧皮質酮(deoxycortone acetate) 氟氫可的松為氫化可的松的氟化衍生物 常用劑量主要為

9、鹽皮質激素而無明顯糖皮質激 素作用 抗炎作用為氫化可的松的15倍 水鹽代謝作用為氫化可的松的100-125倍,腎上腺糖皮質激素分類,按作用持續(xù)時間分類短效藥物 氫化可的松和可的松，作用時間為8-12小時中效藥物 甲強龍、潑尼松、潑尼松龍、 作用時間為12-36小時長效藥物 地塞米松、倍他米松，作用時間為36-54小時按給藥途徑分類口服、注射、吸入、局部外用,腎上腺皮

10、質激素來源腎上腺皮質激素分類腎上腺糖皮質激素的生理作用腎上腺糖皮質激素的藥理作用腎上腺糖皮質激素類藥物適應證腎上腺糖皮質激素類藥物使用禁忌癥腎上腺皮質激素類藥物臨床應用的基本原則糖皮質激素在腎臟疾病中的合理應用,,,腎上腺糖皮質激素的生理作用,生理劑量腎上腺糖皮質激素維持生命, 影響糖、蛋白質、脂肪、水、電解質等物質代謝過程及多種組織器官的功能糖代謝--機體調節(jié)糖代謝的重要激素之一 升高血糖的機制：

11、 抑制外周組織對葡萄糖的利用 增加肝臟葡萄糖異生作用，提供糖異生所需底物 促進肝糖原合成，增加肝糖原和肌糖原含量 減慢葡萄糖氧化分解過程 腎上腺糖皮質激素過多可出現(xiàn)類固醇性糖尿病, 缺乏則可發(fā)生低血糖反應,腎上腺糖皮質激素的生理作用,蛋白質代謝 促進蛋白質分解代謝 抑制蛋白質合成，導致負氮平衡 長期過量的腎上腺糖皮質

12、激素可引起嚴重的肌肉萎縮、骨質疏松、傷口愈合延緩， 影響兒童生長脂肪代謝 促進脂肪分解-- 直接或通過增強兒茶酚胺和生長激素的脂肪分解 增加血中游離脂肪酸含量 升高血糖后刺激胰島素分泌，促進脂肪合成，增加體內 總脂肪量 超生理濃度的腎上腺糖皮質激素可改變體脂分布，形成滿月臉和向心性肥胖,腎上腺糖皮質激素的生理作用,水和電解質代謝生理濃度促進鈉再吸收和

13、鉀、鈣、磷排泌，有較弱的腎上腺鹽皮質激素樣保鈉排鉀作用腎上腺糖皮質激素過多時與11?-羥類固醇脫氫酶結合達飽和,故可與鹽皮質激素受體結合，促進腎遠曲小管鈉、鉀交換，導致水、鈉潴留和鉀丟失腎上腺糖皮質激素過多使組織蛋白質分解增強,使鉀從細胞內釋出,腎上腺皮質激素來源腎上腺皮質激素分類腎上腺糖皮質激素的生理作用腎上腺糖皮質激素的藥理作用腎上腺糖皮質激素類藥物適應證腎上腺糖皮質激素類藥物使用禁忌癥腎上腺皮質激素類藥物臨床應用

14、的基本原則糖皮質激素在風濕科疾病的合理應用糖皮質激素在腎臟疾病中的合理應用,腎上腺糖皮質激素的藥理作用,抗炎作用--藥理劑量 抑制感染性和非感染性炎性反應 對抗物理、化學、生理、免疫所致炎性反應 減輕或防止急性炎癥期的炎性滲出、水腫和 炎癥細胞浸潤 減輕和防止炎癥后期的纖維化、粘連及瘢痕 形成,腎上腺糖皮質激素的藥理作用,免疫抑制作用抑制巨噬細胞對抗原的吞噬和處理，減弱對抗 原的反應抑制細胞介導的免疫

15、反應和遲發(fā)性過敏反應減少T淋巴細胞、單核細胞、嗜酸性細胞數(shù)目， 降低免疫球蛋白與細胞表面受體的結合能力抑制白介素的合成與釋放，降低T淋巴細胞向淋 巴母細胞轉化，抑制原發(fā)免疫反應的擴展,腎上腺糖皮質激素的藥理作用,免疫抑制作用抑制免疫復合物通過基底膜，減少補體成分及 免疫球蛋白濃度動物實驗 小劑量腎上腺糖皮質激素主要抑制細胞免疫 大劑量腎上腺糖皮質激素抑制B淋巴細胞轉化 成漿細胞，減少抗體生成，干擾體

16、液免疫、 抑制細胞因子降低機體防御功能，可致感染擴散加重,腎上腺糖皮質激素的藥理作用,抗休克作用擴張血管，增強心肌收縮力降低血管對某些縮血管活性物質的敏感性， 改善微循環(huán)穩(wěn)定溶酶體膜，提高機體對細菌內毒素的耐 受力廣泛應用于各種嚴重休克，特別是感染性休克的治療,腎上腺糖皮質激素的藥理作用,其他刺激骨髓造血功能、使紅細胞和血紅蛋白含量增加改變血細胞與基質細胞的相互作用，改變粒細胞在骨 髓與外周血的

17、相對比例，使外周血粒細胞數(shù)增多大劑量糖皮質激素可溶解淋巴細胞，減少淋巴細胞及 嗜酸性粒細胞；大劑量使血小板增多，提高纖維蛋白原濃度、縮短凝 血時間提高中樞神經系統(tǒng)興奮性，出現(xiàn)欣快、激動、失眠； 可誘發(fā)精神失常，兒童服用大劑量時可發(fā)生驚厥使胃酸和胃蛋白酶分泌增多、食欲增加、消化能力提 高，大劑量可誘發(fā)或加重消化道潰瘍,糖皮質激素半衰期(血漿和生物),糖皮質激素蛋白結合作用,糖皮質激素糖鹽代謝作用,不

18、同糖皮質激素抗炎強度與免疫抑制強度相關性的研究,Langhoff等人的研究指出，甲潑尼龍免疫抑制強度優(yōu)于其他同類藥物,Erik Langhoff et al. Int. J. Immunopharmac, Vol 9,No.4,469-473,1987,甲強龍＞地塞米松＞潑尼松龍 ＞氫化可的松＞可的松 11 2.2 0.6 1 0,腎上腺皮質激素來源腎上腺皮質激素分

19、類腎上腺糖皮質激素的生理作用腎上腺糖皮質激素的藥理作用腎上腺糖皮質激素類藥物適應證腎上腺糖皮質激素類藥物使用禁忌癥腎上腺皮質激素類藥物臨床應用的基本原則糖皮質激素在腎臟疾病中的合理應用,腎上腺糖皮質激素類藥物適應證,利用激素的抗炎、免疫抑制作用治療多種疾病自身免疫性疾病 系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風濕性關節(jié)炎、原發(fā)性干燥綜合征、多發(fā)性肌病/皮肌炎、系統(tǒng)性硬化癥和系統(tǒng)性血管炎、天皰瘡、大皰性類天皰瘡、重癥肌無力等疾病的最基

20、本治療免疫相關性疾病 風濕熱、風濕性心肌炎、風濕性關節(jié)炎、特發(fā)性肺間質纖維化、自身免疫性肝病、炎性腸病等疾病過敏性疾病 急性蕁麻疹、血管性水腫、過敏性鼻炎/枯草熱、花粉癥、血清病、支氣管哮喘、外源性變應性肺泡炎以及過敏性休克等,腎上腺糖皮質激素類藥物適應證,器官移植異體器官移植后免疫排斥反應的預防及治療異基因造血干細胞移植后的移植物抗宿主病的預防及治療嚴重感染或炎性反應嚴重細菌性疾病如中毒性細菌性痢疾、暴

21、發(fā)型流行性腦脊髓膜炎、重型肺炎等，在有效抗生素治療同時，進行輔助治療病毒性疾病如急性重型肝炎、人禽流感等重度慢性阻塞性肺疾病急性加重、嚴重急性呼吸綜合征(SARS)，作為輔助治療感染性疾病在使用腎上腺糖皮質激素類藥物治療時，都要注意嚴格掌握適應證,腎上腺糖皮質激素類藥物適應證,預防某些炎性反應后遺癥早期應用可預防某些炎性反應后遺癥的發(fā)生，如組織粘連、瘢痕攣縮等抗休克廣泛用于各種類型的休克，尤其是感染性休克，可補充性應用糖皮

22、質激素類藥物治療血液系統(tǒng)疾病特發(fā)性血小板減少性紫癜、免疫性溶血及再生障礙性貧血等;作為聯(lián)合化療，用于淋巴細胞腫瘤如急性淋巴細胞白血病、淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤等疾病,腎上腺糖皮質激素類藥物適應證,內分泌性疾病補充或替代治療 治療原發(fā)性或繼發(fā)性(垂體性)腎上腺皮質功能減退癥 生理劑量氫化可的松或可的松作替代或補充治療 增加劑量可作為腎上腺皮質功能減退癥的危象治療 治療合成腎上腺糖皮質激素所需酶

23、系缺陷而致的疾病 各型先天性腎上腺皮質增生癥 21-羥化酶、17?-羥化酶、11?-羥化酶缺陷 治療甲狀腺危象、嚴重的Graves’眼病、亞急性非化膿性甲狀腺炎 高鈣血癥,腎上腺糖皮質激素類藥物適應證,眼病虹膜炎、角膜炎、視網(wǎng)膜炎和視神經炎等非特異性眼炎皮膚疾病重癥藥物性皮炎、藥物熱、皮炎、濕疹等多種皮膚疾患腎臟疾病新月體性腎小球腎炎、腎病綜合征等其他疾病結節(jié)病、腦水腫、特發(fā)性肺纖維化

24、等；局部封閉可治療肌肉和關節(jié)勞損等,腎上腺皮質激素來源腎上腺皮質激素分類腎上腺糖皮質激素的生理作用腎上腺糖皮質激素的藥理作用腎上腺糖皮質激素類藥物適應證腎上腺糖皮質激素類藥物使用禁忌癥糖皮質激素應用的不良反應及處理對策腎上腺皮質激素類藥物臨床應用的基本原則糖皮質激素在風濕科疾病的合理應用糖皮質激素在腎臟疾病中的合理應用,腎上腺糖皮質激素類藥物使用,慎用庫欣綜合征、動脈粥樣硬化、腸道疾病或慢性營養(yǎng)不良患者及手術后患者

25、不宜使用肝功能不全、有血栓形成傾向的患者盡可能不用感染性疾病、心臟病或急性心力衰竭、糖尿病、情緒不穩(wěn)定或有精神病傾向、青光眼、肝功能損害、血脂譜異常癥、高血壓、甲狀腺功能減退癥、重癥肌無力、骨質疏松、胃十二指腸潰瘍、腎結石、凝血酶原過少癥以及妊娠、哺乳期婦女應慎用感染性疾患必須與有效的抗生素合用，病毒性感染患者慎用長期使用可抑制兒童生長發(fā)育，故兒童應慎用,腎上腺糖皮質激素類藥物使用,禁忌對腎上腺糖皮質激素類藥物過敏者既往或現(xiàn)

26、在患有嚴重精神病、癲癇、活動性消化性潰瘍、新近胃腸吻合術后、骨折、創(chuàng)傷修復期、單純皰疹性角、結膜炎、潰瘍性角膜炎、角膜潰瘍、嚴重高血壓、嚴重糖尿病者應禁用。如必須用腎上腺糖皮質激素類藥物才能控制疾病挽救病人生命時，雖然合并上述情況，但也可在積極治療原發(fā)性疾病，嚴密監(jiān)測上述病情變化的同時慎重使用腎上腺糖皮質激素類藥物。,腎上腺皮質激素來源腎上腺皮質激素分類腎上腺糖皮質激素的生理作用腎上腺糖皮質激素的藥理作用腎上腺糖皮質激素類藥物

27、適應證腎上腺糖皮質激素類藥物使用禁忌癥糖皮質激素應用的不良反應及處理對策腎上腺皮質激素類藥物臨床應用的基本原則糖皮質激素在腎臟疾病中的合理應用,GCs副作用的受累器官,腎上腺—萎縮（與藥物對HPA軸抑制有關） 代謝—糖尿病， Cushing’s綜合征，脂代謝異常 心血管系統(tǒng)—高血壓 、血栓形成、血管炎 消化系統(tǒng)—消化性潰瘍，消化道出血，胰腺炎 中樞神經系統(tǒng)—行為、認知、情緒改變 免疫系統(tǒng)—廣泛抑制，潛在病毒激活 骨骼

28、肌肉系統(tǒng)—骨質疏松和骨壞死，肌肉萎縮（與藥物對HPA軸抑制有關），生長停滯 腎臟—排鉀、保鈉 皮膚—痤瘡、青斑，毛細血管擴張，多毛，傷口 愈合延遲 眼—青光眼，白內障,糖皮質激素對HPA軸的抑制,,10倍,,,,,,,,,,,,8 AM,4 PM,12 Mid,8 AM,4 PM,12 Mid,8 AM,4 PM,12 Mid,8 AM,皮質醇晝夜節(jié)律,隔天用美卓樂?,用地塞米松,正常,生物 ½18 - 36 h

29、,生物 ½36 - 54 h,GCs副作用嚴重程度的分類,GCs主要副作用的發(fā)生機理(1)—骨骼改變,GCs主要副作用的發(fā)生機理(2)—心血管系統(tǒng),GCs主要副作用的發(fā)生機理(3)— 糖尿病,GCs主要副作用的發(fā)生機理(4)— 免疫抑制,淋巴細胞具有GCs高親和力受體GR, GC與GR結合后激活核酸內切酶， DNA斷裂，淋巴細胞溶解廣泛抑制細胞因子和抗體合成嗜酸細胞凋亡,GCs主要副作用的發(fā)生機理(5)—消化道出血,

30、GCs 抑制細胞因子和膠原合成，原有潰瘍不愈、加重;GCs 促進胃酸和蛋白酶分泌形成新的潰瘍，可造成大出血,GCs引起的副作用與服用劑量的關系,據(jù)英國Panoulas等報告：在400例RA患者中,有高血壓者282例，占70.5%. 其中： 281例未曾服用或服用GC少于3個月者，189例（67.3%）患有高血壓。 58例 每日服用 Prednisolone < 7.5mg/日、持續(xù)6個月以上者, 41例（70.7%）發(fā)生

31、高血壓；而59例每日服用 Prednisolone≥ 7.5mg/日、持續(xù)6個月以上者50例（84.7%）發(fā)生高血壓。 (Rheumatology, 2008 47(1): 72-75),關于噴霧吸入GCs的副作用,文獻報告：每日吸入 GCs 量 > 1.5mg 同樣會出現(xiàn)全身副作用

32、 B. Lipworth, Arch. Int Med, 1999,腎上腺皮質激素來源腎上腺皮質激素分類腎上腺糖皮質激素的生理作用腎上腺糖皮質激素的藥理作用腎上腺糖皮質激素類藥物適應證腎上腺糖皮質激素類藥物使用禁忌癥腎上腺皮質激素類藥物臨床應用的基本原則糖皮質激素在風濕科疾病的合理應用糖皮質激素在腎臟疾病中的合理應用,藥物治療相關影響因素,有效性,安全性,具有較短的生物半衰期,沒

33、有鹽皮質激素作用,對HPA軸抑制作用小,具有較強的抗炎活性,治療指數(shù)高,起效快,藥效平穩(wěn),肝功能不全是否適用,腎上腺皮質激素類藥物臨床應用的基本原則,應按不同治療目的選擇生理性 或藥理性的不同劑量生理劑量腎上腺糖皮質激素是維持生命所必需的主要激素之一，對蛋白質、糖、脂肪、水、電解質代謝及多種組織器官的功能有重要影響；藥理劑量腎上腺糖皮質激素具有抗炎、抗過敏和免疫抑制等藥理作用，臨床應用劑量范圍很寬.,腎上腺皮質激素類藥物

34、臨床應用的基本原則,腎上腺皮質激素類藥物的給藥途徑全身用藥(口服、注射)局部用藥治療皮膚、眼、耳、鼻、喉、呼吸道等疾病， 應根據(jù)疾病種類及病情輕重程度選擇不同的 給藥途徑 根據(jù)病情變化適時改換給藥途徑,腎上腺皮質激素類藥物臨床應用的基本原則,腎上腺皮質激素類藥物的不良反應應用生理劑量作為替代治療時，無明顯不良反應；應用藥理劑量時，不良反應多與療程、劑量、用藥種類、用法及給藥途徑等有密切關系。 應

35、注意藥理劑量的不良反應,腎上腺糖皮質激素類藥物使用注意事項,劑量從足量開始長期使用后撤、停時逐漸減量長期用藥應尋找最適合的最小維持量出現(xiàn)反跳現(xiàn)象（與藥物的血漿清除率有關）應及時處理密切監(jiān)測腎上腺糖皮質激素類藥物的不良反應,避免GCs副作用的原則,嚴格掌握適應證和禁忌癥患者已存在與GCs副作用相關的疾病時，慎重衡量應用 GCs的利弊在保證療效的前提下，盡量減少GCs的用量與使用時間采用預防GCs副作用的措施注意補鉀、補鈣或

36、使用雙膦酸鹽抗酸藥或質子泵抑制劑合理膳食避免與肝素、NSAID類藥同時應用戒煙、酒一旦發(fā)生嚴重副作用，及時減、停GCs,腎上腺糖皮質激素類藥物使用的注意事項,因服用后有抑制免疫系統(tǒng)的作用，使患者更易感染，或掩蓋感染，故應特別注意用藥期間應定期檢測血壓、體重、血糖、血電解質、糞潛血，并進行眼科檢查長期大劑量應用時，還應注意定期行雙側髖關節(jié)X線片檢查及骨密度測定，必要時行MRI檢查以便早期發(fā)現(xiàn)股骨頭壞死及骨質疏松如需長期使用

37、糖皮質激素應補充鈣和維生素D,以防止骨質疏松和骨折的發(fā)生對感染（包括結核感染）者，應定期行胸部X線片等相關檢查，并同時使用有效抗生素,GCs撤停綜合征,在長期服用GCs后，減量或停用時出現(xiàn)乏力、困倦、納差、周身不適等癥狀，為“激素撤停綜合征”。注意與GCs副作用或疾病復發(fā)相鑒別,無指征濫用 有指征不敢用 品種和劑量的錯誤選擇 使用方法及療程的不合理安排 使用中忽略了嚴重副作用 不合理使用導致的不良后果給患者的健康造成重

38、大影響乃至危及生命,腎上腺糖皮質激素類藥物使用的不合理現(xiàn)象,腎上腺皮質激素來源腎上腺皮質激素分類腎上腺糖皮質激素的生理作用腎上腺糖皮質激素的藥理作用腎上腺糖皮質激素類藥物適應證腎上腺糖皮質激素類藥物使用禁忌癥糖皮質激素應用的不良反應及處理對策腎上腺皮質激素類藥物臨床應用的基本原則糖皮質激素在風濕科疾病的合理應用糖皮質激素在腎臟疾病中的合理應用,,－SLE 大劑量糖皮質激素的臨床應用問題－類風濕性關節(jié)炎 糖皮質激素

39、的臨床應用問題,糖皮質激素在經典風濕性疾病中的臨床應用,小劑量： 甲潑尼龍6mg·d－1以下 中劑量： 甲潑尼龍6mg·d－1 －24mg·d－1 大劑量： 甲潑尼龍大于24mg·d－1 沖擊療法： 甲基潑尼松龍1g·d－1， 靜脈注，連用3天 維持治療量： 甲潑尼龍8mg·d－1以下,糖皮質

40、激素的用量,大劑量糖皮質激素沖擊療法,1970年，廣泛應用于異體腎移植患者，以抑制急性排斥反應后應用于SLE或血管炎嚴重并發(fā)癥一般使用甲基潑尼松龍（MEP）MEP 1g/d×3d，臨床反應可持續(xù)4～12周,甲潑尼龍大劑量靜脈沖擊療法（IVMP),指的是短期內（3-5天）、大劑量（每日10-20mg/kg或500-1,000mg）應用甲潑尼龍迅速控制病情惡化的一種靜脈給藥方法。,靜脈沖擊(IV) MEP適應征,適用于有嚴重

41、器官損傷和/或危及生命臨床表現(xiàn)的SLE如： 神經－精神狼瘡 肺出血 嚴重血液疾患 心肌病變 血管炎 急性腎功能損害等,SLE,結論－安全性,IV MEP出現(xiàn)的不良反應：大多數(shù)為感染低白蛋白血癥的患者發(fā)生嚴重感染的風險大標準用法1

42、g/d×3d可引起嚴重感染并發(fā)癥,Intravenous pulses of methypredisolone for systemic lupus erythematosus. Semin Arthritis Rheum. 2003;32:370,SLE,其他風濕性疾病,其他風濕性疾病的糖皮質激素應用 可參考SLE的治療,糖皮質激素在RA中的應用,,,1. DMARDs 2. 免疫抑制

43、劑 3. 激素 4. 免疫凈化 5. 生物制劑,< 1980s,>1980s,NSAIDs無效時用 多不用 不規(guī)范 不規(guī)范，適應證不明確，忽視DMARDs 無,早期，聯(lián)合(MTX、SSZ、HCQ）早期選用，個體化小劑量，掌握適應證 嚴格掌握適應證，強調并用DMARDsEtanercept,Infli

44、ximab等,類風濕關節(jié)炎治療策略的轉變,小劑量甲潑尼龍治療RA安全、有效,治療RA每天劑量不應超過8mg/d小劑量甲潑尼龍能緩解RA的癥狀并具有疾病控制作用 與其他DMARD合用建議同時服用鈣劑和維生素D，并用雙能X線吸收法（DEXA）監(jiān)測骨密度,RA,甲潑尼龍8mg／d或等效的其他GCs 迅速減輕多數(shù)患者的關節(jié)炎急性發(fā)作 可用于伴有器官受累者,中華醫(yī)學會風濕病學分會（2003

45、年）,,改變/增加DMARDs,起用MTX,MTX反應欠佳,聯(lián)合用藥,其他單劑,生物制劑,,單劑,聯(lián)合用藥,,早期確定RA的診斷 記錄疾病活動指標 評估預后,病人教育 3個月內開始DMARDs 視情況使用NSAIDs可局部或口服小劑量激素≤8mg 理療/體療,定期評估疾病活動性,2002年 ACR修訂的RA治療指南,,療效好病情改善,,療效差(≥3個月),,,,,多種DMARD治療失敗,癥狀性或結構性關節(jié)破壞,手

46、術,,,,,,,腎上腺皮質激素來源腎上腺皮質激素分類腎上腺糖皮質激素的生理作用腎上腺糖皮質激素的藥理作用腎上腺糖皮質激素類藥物適應證腎上腺糖皮質激素類藥物使用禁忌癥糖皮質激素應用的不良反應及處理對策腎上腺皮質激素類藥物臨床應用的基本原則糖皮質激素在風濕科疾病的合理應用糖皮質激素在腎臟疾病中的合理應用,,病 例 1,男性，19歲一年前驟起全身水腫、胸、腹水，診為腎病綜合征。用潑尼松50mg/d，二周后即“痊愈”，

47、一個月后停藥復發(fā)；再次用藥又于二個月后“痊愈”。此后十個月中二次減藥至20、30mg/d以后即“復發(fā)”。目前：Up7g/d,Salb19g/L, 痤瘡并發(fā)感染，柯興氏面容，血壓150/90mmHg，空腹血糖8.2,治療中的經驗教訓？下一步怎么辦？,病 例 2,52歲，男性一年前下肢腫、乏力，有時心慌。血壓92/64mmHg，下肢明顯水腫。尿蛋白6.2g/d，Salb29/L, Hb 91g/L，Ccr45ml/min，血糖正

48、常。應用潑尼松50mg/d，已半年無效，后在激素同時加用CTX：每月靜點500mg，總量已達3g。,下一步怎么辦？,原發(fā)性腎病綜合征繼發(fā)性腎臟疾病急性腎損傷,需要用糖皮質激素治療的腎臟疾病,原發(fā)性腎病綜合征,◆ 單獨 應用糖皮質激素(以下簡稱激素)有效的病理類型微小病變腎?。∕CD）系膜增生性腎炎（MsPGN (包括IgA腎病 ) ※局灶節(jié)段性腎病（FSGS）※◆ 必須聯(lián)合 細胞毒藥物的病理類型特發(fā)性膜性腎?。↖M

49、N）,MCD對激素的治療反應,激素敏感型激素依賴型激素抵抗型,激素敏感型,單次發(fā)病---治療后迅速緩解（2-12周）復發(fā)頻繁復發(fā) 6個月內≥2次， 1年內≥3次,激素依賴型,激素有效減量過程中復發(fā) 停用激素2 周內復發(fā),激素抵抗型,激素治療無效 潑尼松1mg/kg?d治療后腎病綜合征 仍持續(xù)存在 兒童：8周 成人：12周,原發(fā)腎病綜

50、合征應用激素的注意事項,僅少年兒童的單純性NS可先試用激素治療中老年腎病綜合征，伴血尿、高血壓的腎病綜合征，應先腎活檢確定病理類型后決定治療方案,微小病變腎病系膜增生性腎炎(包括IgA腎病) 局灶節(jié)段性腎炎 特發(fā)性膜性腎病,原發(fā)性腎病綜合征 應用激素治療的原則和方案,足量：潑尼松：1mg/kg·d口服8～12周，一般40～60mg/d FSGS可達16-24周；或甲潑尼龍慢減 足量治療后每

51、2周左右減10%。20mg/d后更慢長期 以最小有效劑量（5-10mg/d）維持半年左右,緩解后撤藥過早或減量過慢,減量過慢或無緩解則持續(xù)用藥不減量,FSGS腎病綜合征治療,以ACEI/ARB，降壓、降脂為基礎 (C)足量糖皮質激素，較長時間用藥 (B) 潑尼松1mg/kg﹒d, 4～6M；或甲潑尼龍環(huán)胞素A (B) 2mg/kg﹒d→5mg/kg﹒d分二

52、次服，半年以上 腎毒性、高血壓等不良反應其他免疫抑制劑(C、D) 普樂可復、MPA、愛諾華,膜性腎病、腎病綜合征治療,根據(jù)病人進展為ESRD的風險度決定治療(？) ( 蛋白尿＞4g/d，6Ms；尿蛋白＞8g/d )糖皮質激素是治療的基礎糖皮質激素必須加用CTX、環(huán)胞A、普樂可復(A) 等,IgA腎病 (尿蛋白1g/d以上),加用潑尼松 (1mg/kg﹒d， 3M后漸撤下)加強降尿蛋白效果遠期保護腎功能

53、,AJKD 2009；53（1）：26-32,患者Scr 133～250umol/l1年內Scr升高〉15%病理活動性病變?yōu)橹?硬化腎小球數(shù)<50%)潑尼松40mg/d并在兩年內減至10mg/d, 環(huán)磷酰胺1.5mg/kg/d治療3月然后給予硫唑嘌呤1.5mg/kg/d治療至少兩年 對照組支持治療隨訪5年,原發(fā)性腎病綜合征繼發(fā)性腎病綜合征急性腎損傷,需要用糖皮質激素治療的腎臟疾病,常見繼發(fā)性腎病綜合征,糖尿病腎病、

54、狼瘡性腎炎、過敏性紫癜、 乙肝相關腎炎、腎淀粉樣變 小兒： 遺傳性疾病、感染性疾病、過敏性紫癜 中青年：自身免疫病、感染、藥物 中老年：代謝性、新生物相關,一、無SLE的臨床表現(xiàn)，僅免 疫血清學檢查異常（ANA不特異；抗DNA， Sm抗體)二、輕癥表現(xiàn)、尿蛋白＜3g/d 無大量RBC,腎功正常三、腎病綜合征、尿RBC多少不定、 腎功能正常

55、四、腎炎綜合征+腎病綜合征、 腎功有損害五、全身活動性病變和/或腎炎 綜合征、進行性少尿Scr↑六、伴溶血性尿毒癥、抗磷脂抗 體綜合征七、伴惡性高血壓八、臨床及病理均呈慢性過程,病理Ⅱ型病理III型、Ⅴ型病理Ⅳ型、Ⅲ重型 a or a/c 病理Ⅳ型細胞新月體血管炎

56、 襻壞死伴血栓性微血管病,密切追蹤P20~40mg/d, CTX?P60~80mg/d+CTXP沖擊治療　P+CTXP沖擊治療 P+CTX+抗凝 藥物或阿司匹靈首先降壓不要用P、CTX,狼瘡腎炎的分級治療原則,,需結合整體病變活動情況,活動性狼瘡腎炎的分期治療原則,誘導緩解期 逆轉炎癥病變， 抑制免疫反應

57、 臨床活動指標陰轉 維持緩解期 ?復發(fā)、保護腎功能,,降壓、保護腎功能,狼瘡性腎炎,誘導緩解 潑尼松：1mg/kg/d x 4-6周甲潑尼龍沖擊：1-3個療程適應證：新月體腎炎，小血管炎(襻

58、壞死)， 腎外嚴重病變7-15mg/kg/d（0.5-1.0g/d）x 3d 1-2-3 療程維持緩解小劑量： 5-10mg/d長期： 1-2年？？？,常見繼發(fā)性腎病綜合征,糖尿病腎病、狼瘡性腎炎、過敏性紫癜、 乙肝相關腎炎、腎淀粉樣變：MP方案 馬法蘭（0.15mg/kg/d） ＋潑尼松(0.8mg/kg/d) 小兒：

59、遺傳性疾病、感染性疾病、過敏性紫癜 中青年：自身免疫病、感染、藥物 中老年：代謝性、新生物相關,乙肝相關腎炎(其它病毒相關性腎炎),病毒復制 時首選積極抗病毒（B）腎病綜合征：可試用激素或 聯(lián)合免疫抑制劑,密切觀察病毒復制情況,原發(fā)性腎病綜合征繼發(fā)性腎病綜合征急性腎損傷,需要用糖皮質激素治療的腎臟疾病,急性藥物過敏性間質腎炎(AIN) 其他自身免疫性間質腎炎 急進性腎炎(RPGN) 其

60、他腎小球疾病引起的ARF,急性藥物過敏性間質性腎炎,腎活檢證實后及時停藥并應用激素 30-40mg 4-6周 其它自身免疫性間質性腎炎如：TINU綜合征 (腎小管間質性腎炎-眼色素膜炎綜合征) 激素用量、療程依病情酙定,急進性腎炎（RPGN）,分為三型I型：抗腎小球基底膜型 (Goodpasture Syn）血漿置換為首選治療II型

61、：免疫復合物型 （狼瘡性腎炎、過敏性紫癜、IgA腎病，等） III型：少免疫沉積型（ANCA相關小血管炎腎損害）甲潑尼龍沖擊療法：甲潑尼龍,甲潑尼龍琥珀酸鈉　　　　適于I、II、III型7-15mg/kg/d（0.5-1.0g/d）x 3d， 1-2-3 療程　　　　　　　并非均需要沖擊3個療程，并非每次達到1g　　　　　病程、細胞新月體多少　　　　　年齡、一般狀態(tài),不良反應的耐受程度　　　　后續(xù)口服潑尼松：1mg

62、/kg/d ，4-12周后減量　　需聯(lián)合CTX或ＭＭＦ、愛諾華，等（Ａ）,腎小球疾病引起的ARF,急性腎小球腎炎新月體性腎炎原發(fā)性腎病綜合征其它繼發(fā)性腎小球腎炎 骨髓瘤腎病 HCV誘發(fā)的冷球蛋白血癥性腎炎 血栓性微血管病,糖皮質激素與細胞毒(免疫抑制劑)治療腎臟疾病的臨床應用特點,①較大劑量 ②較長療程③肯定的毒副作用

63、 個體化衡量,,,,治療疾病控制減輕蛋白尿,副作用發(fā)生可能性和承受能力,,盡可能降低尿蛋白水平并且審慎權衡治療相關的副作用 有益于提高患者腎臟和整體的生存質量,腎臟疾病時應用糖皮質素注意事項,嚴格掌握適應癥詳細了解病人有無禁忌癥遵循療程和方案密切觀察副作用,糖皮質激素在腎臟病中療效不理想的原因,診斷錯誤，腎病類型對糖皮質激素反應不同；存在影響糖皮質激素療效的合

64、并癥，如：感染（有時很隱匿）；腎病綜合征重度水腫的患者，胃腸道的吸收功能明顯減退，口服糖皮質激素的生物利用度明顯降低，應在一段時間內改用靜脈制劑；肝功能異常的患者將無活性的可的松、潑尼松經肝臟活化的能力下降，應選擇潑尼松龍才能獲得適當?shù)寞熜?；?lián)合使用降低糖皮質激素藥物濃度的其它藥物(影響吸收或肝臟代謝)；遺傳性腎小球疾病。,聯(lián)合用藥對糖皮質激素藥物代謝的影響,腎功能損傷及血透對糖皮質代謝的影響,經肝臟代謝，代謝產物由尿液

65、排出 其排泄基本不受腎功能影響,在體內，甲潑尼龍與白蛋白及皮質素轉運蛋白 形成弱的、可解離的結合（60%）,短時血透丟失量不大,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,遠景,,我們不懈地追求卓越,We relentlessly pursue excellence,謝謝,,,小 結,GCs 在人體內的作用,生理作用,副作用,藥理作用,,,GS的生理作用,GCs 的藥理作用,抗炎免疫抑制影響代謝抗休克其