肥胖癥的診治

1、肥胖癥的診治,,肥胖癥的起源,2000年前儒家經(jīng)典著作《禮記》： 月令－“瞻肥瘠” 禮運－“膚革充盈，人之肥也” 大學 －“心廣體胖”中世紀歐洲文藝復興時期的油畫多豐腴女性,成熟脂肪細胞,,多葉棕色脂肪細胞（右）及單葉白色脂肪細胞（左）,成熟脂肪細胞的發(fā)生過程,干細胞,前脂肪細胞,成熟脂肪細胞,脂肪細胞的發(fā)生,前脂肪細胞的增殖：是前脂肪細胞通過有絲分裂使細胞數(shù)目不斷增加的過程。前脂肪細胞的分化：前脂肪細胞停止增

2、殖，在轉(zhuǎn)錄因子的作用下表達特異基因，合成脂質(zhì)代謝酶，使細胞內(nèi)聚集甘油三酯，形成脂肪細胞的過程。,3T3-L1前脂肪細胞的增殖與分化,人前脂肪細胞的增殖和分化,激素對前脂肪細胞增殖和分化作用,脂肪細胞內(nèi)脂質(zhì)的合成,,,Ghrelin,三種激素或因子對人前脂肪細胞增殖和分化作用,肥胖癥的生理機制,能量攝取?,能量消耗?,體力活動基礎(chǔ)代謝產(chǎn)熱,飲食結(jié)構(gòu)的改變,遺傳和環(huán)境共同作用,過多的熱量以脂肪的形式儲存在體內(nèi),神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)對攝食行為的調(diào)

3、節(jié),傳入系統(tǒng),中樞神經(jīng)系統(tǒng),傳出系統(tǒng),低血糖皮質(zhì)醇GhrelinCCKLeptin胰高糖素GLP-1抵抗素脂聯(lián)素,腹正中下丘腦和側(cè)下丘腦,5－HTOrexinNPYPOMC/?-MSH,交感和副交感神經(jīng)系統(tǒng)每日能量消耗： 基礎(chǔ)能量消耗 食物熱力學效應(yīng) 自主活動能量消耗,人類肥胖候選基因（一）*,* 基因與肥胖關(guān)聯(lián)較強,人類肥胖候選基因（二）*,* 基因與肥胖關(guān)聯(lián)較強,人類肥胖候選基因（三）*

4、,* 基因與肥胖關(guān)聯(lián)較弱,影響體脂的活性蛋白及功能（一）,影響體脂的活性蛋白及功能（二）,肥胖癥的定義,肥胖癥（obesity）: 是一種由多種因素引起的慢性代謝性疾病。體以內(nèi)脂肪細胞的體積和細胞數(shù)增加，體脂占體重的百分比異常增高，并在某些局部過多沉積脂肪為特點。肥胖癥可以引發(fā)生理、心理和社會問題，已證實肥胖癥是心血管、糖尿病、某些癌癥的重要危險因素。,,早在1948年世界衛(wèi)生組織已將肥胖癥列入疾病分類名單。2000年，世界衛(wèi)生組織

5、將吸煙、肥胖和艾滋病列為人類的三大殺手。,肥胖癥正在成為一種蔓延全球的流行病,,成人肥胖癥流行病學（中國）,,1985～2000年中國兒童青少年肥胖癥檢出率及發(fā)展預測（％）,1991年全美肥胖癥患病率,1998年全美肥胖癥患病率,根據(jù)1960年到1991年的流行病調(diào)查，我們預計到2230年，全美所有的成年人都會是超重。,Foreyt & Goodrick,The Lancet, 1995,肥胖癥診斷,體脂比例：密度測量法

6、總體水含量估計法總體鉀含量測定法MRI、CT、DEXA等計算L3/L4界面內(nèi)臟脂肪面積（>130cm2認為與MS有關(guān)）生物電阻抗法,肥胖癥的診斷,體重指數(shù)：體重（Kg）/身高2（m2） 優(yōu)點：消除了身高對體重的影響，便于比較 臨床使用方便 缺點：對肌肉發(fā)達者、水腫患者及老年 患者 不能準確反應(yīng)肥胖程度,肥胖癥的診斷－－腰

7、圍是評價肥胖類型的重要指標,女性國際 ≥80cm中國 ≥80cm,男性國際 ≥90cm中國 ≥85cm,成人肥胖癥診斷標準 (體重指數(shù) Kg/m2),*2002年中國肥胖問題工作組根據(jù)24萬成人數(shù)據(jù)匯總得出,兒童肥胖癥診斷標準,超重：≧相同性別相同年齡的兒童體重P85 肥胖：≧相同性別相同年齡的兒童體重P95不同年齡不同的體重指數(shù)診斷標準

8、：國際生命科學學會中國肥胖工作組論證結(jié)果,中國青少年超重、肥胖診斷標準,兒童期肥胖預示成年肥胖癥,肥胖癥的鑒別診斷（1）,除外繼發(fā)性肥胖癥：下丘腦綜合癥：腫瘤、炎癥、外傷或先天異常導致的下丘腦結(jié)構(gòu)和功能的異常。常伴體溫、精神、睡眠、以及H-P-靶腺功能異常（高或低均有可能）甲狀腺功能低下皮質(zhì)醇增多癥,肥胖癥的鑒別診斷（2）,多囊卵巢綜合征（PCOS）:大部分肥胖、胰島素抵抗、高雄激素血癥、月經(jīng)紊亂、排卵異常。胰島素瘤：遺傳相

9、關(guān)肥胖綜合征：Prader-Willi綜合征等,肥胖癥的伴發(fā)疾病,肥胖癥伴發(fā)疾病發(fā)病率,2型糖尿病 57%高血壓 17%冠心病 17%膽囊疾病 30%骨關(guān)節(jié)炎 14%乳腺癌 11%子宮癌

10、 11%結(jié)腸癌 11%,肥胖對女性生殖內(nèi)分泌功能的影響,痛經(jīng) 閉經(jīng)（3個月以上）早絕經(jīng)（40歲前閉經(jīng)，血FSH水平↑）功能性子宮出血（周期9天）不育（1年以上）習慣性流產(chǎn)（3次流產(chǎn)，未能妊娠）男性化多發(fā)性卵巢囊腫,肥胖癥與月經(jīng)紊亂（美國）,N Eng J Med 1953;19(21):835-837,瑞典婦女在產(chǎn)后一年內(nèi)體重改變的影響

11、因素（一）,,Int J Obes 1990;14:159-173,瑞典婦女在產(chǎn)后一年內(nèi)體重改變的影響因素（二）,,* 與其他兩個年齡組相比,Int J Obes 1990;14:159-173,肥胖癥對婦女生殖內(nèi)分泌影響的病理生理基礎(chǔ)（1）,高雄激素血癥 卵巢和腎上腺皮質(zhì)均可以分泌雄性激素，肥胖且月 經(jīng)不調(diào)患者的游離睪酮和雄烯二酮的水平較月經(jīng)正 常的非肥胖者明顯升高，但血漿水平輕

12、度升高。,Eur J of obstet Gynecol reprod 1998;77:217-228,肥胖癥對婦女生殖內(nèi)分泌影響的病理生理基礎(chǔ)（2）,性激素結(jié)合蛋白（SHBP）水平下降 肥胖癥 胰島素抵抗 高胰島素水平 抑制肝臟合成SHBP,,,,Eur J of obstet Gynecol reprod 1998;77:21

13、7-228,肥胖癥對婦女生殖內(nèi)分泌影響的病理生理基礎(chǔ)（3）,雄、雌激素外周的芳香化 外周組織芳香化酶的活性： 與脂肪細胞的數(shù)目有關(guān)， 與脂肪細胞的脂肪量無關(guān)。,Eur J of obstet Gynecol reprod 1998;77:217-228,肥胖癥對婦女生殖內(nèi)分泌影響的病理生理基礎(chǔ)（4）,促性腺激素的不適當

14、分泌 持續(xù)的無規(guī)律的來自脂肪組織的雌激素 LH峰值↑ GnRH 脈沖頻率↑ 雄激素水平↑,,,Eur J of obstet Gynecol reprod 1998;77:217-228,肥胖癥對妊娠的影響（1）,糖耐量異常： 肥胖癥妊娠婦女發(fā)生妊娠糖尿病7.1%--44.8%

15、 正常體重妊娠婦女發(fā)生率為0—2.7%,Eur J of obstet Gynecol reprod 1998;77:217-228,肥胖癥對妊娠的影響（2）,血管與腎臟并發(fā)癥：妊娠高血壓和先兆子癇 高血壓 先兆子癇肥胖者 7—79.3% 4.5---42.9%正常體重者 0.9---9

16、.25% 0---6.2%,Eur J of obstet Gynecol reprod 1998;77:217-228,肥胖癥對妊娠的影響（3）,胎兒的重量：肥胖母親血中游離脂肪酸水平↑妊娠糖尿病 高胰島素血癥 脂肪合成↑ 胎兒胰島素抵抗,,,,,Eur J of obstet Gynecol reprod 1998;77:217-228,肥胖癥

17、對妊娠的影響（4）,生產(chǎn)過程中的異常：生產(chǎn)中發(fā)生出血的危險性增加：BMI>27Kg/m2的肥胖患者出血的RR 1.64(1.24—2.17)剖腹產(chǎn)率是正常體重者3倍：宮頸擴張不全，胎兒窒息，催產(chǎn)失敗以及高血壓等合并癥剖宮產(chǎn)的合并癥發(fā)生率增加：子宮內(nèi)膜炎等,Eur J of obstet Gynecol reprod 1998;77:217-228,肥胖癥與脂肪肝,,脂肪肝的定義,多病因引起的肝內(nèi)脂肪蓄積過多的病理狀態(tài)

18、 - 肝細胞內(nèi)甘油三酯（TG）積聚 - 脂肪變性>1/3肝細胞； - 肝內(nèi)脂肪積聚>肝濕重5%,臨床表現(xiàn)無特異性,乏力有上腹不適/肝區(qū)不適肝大,正常肝臟回聲,脂肪肝－肝臟回聲增強，肝腎反差大,NASH的組織學標準,肝細胞脂肪變肝細胞點狀壞死、肝細胞變性、氣球樣變炎細胞浸潤（中性或單個核細胞）有或無Mallory 小體,,肝活檢的必要性：發(fā)現(xiàn)炎癥壞死、纖維化及肝硬化，正確估計預后,大泡

19、性,小泡性,炎細胞浸潤,纖維化,病理學檢查的重要性在于區(qū)分單純性脂肪肝 與 NASH,,,86%肥胖患者發(fā)生脂肪性肝臟病變,Marceau,N=551,肥胖是非酒精性脂肪肝最常見的危險因素,,Ludwig1980,Itoh1987,Powell 1990,百分率%,90%脂肪肝病人伴肥胖,Lancet 1999, 353,15:1634,脂肪肝診治中誤區(qū)（1）,對于診斷了脂肪肝特別是伴血轉(zhuǎn)氨酶水平升高的患者，一般認為

20、無特異性治療藥物，而囑患者休養(yǎng)、增加營養(yǎng)以及藥物等保肝治療后，脂肪肝不見好轉(zhuǎn)甚至有加重的趨勢。,脂肪肝診治中誤區(qū)（2）,脂肪肝屬于不進展或進展很慢的疾病，不會對人體健康產(chǎn)生大的危害。,脂肪肝的預后,Powel等學者對55例脂肪肝長達7年的肝穿刺組織學隨訪研究發(fā)現(xiàn)：54% 組織學無改變43% 進展為肝纖維化或肝硬化 3% 組織學上有改善,NASH的預后 26例病人隨訪～9年,Yo

21、unossiZM,et al. Hepatology 2002; 35:743.,脂肪肝治療中的兩個疑問？？？,減重治療是否能夠改善或逆轉(zhuǎn)超重及肥胖癥患者合并的脂肪肝？何種程度的脂肪肝能通過減重治療得到緩解甚至逆轉(zhuǎn)？,國外有關(guān)減重治療NASH的研究（1）,J Hepatology 1997;27:103-107,25例日本肥胖癥合并脂肪肝的成人 15例接受減重治療 10例對照 3月后治療組體重、血

22、糖、血脂、血轉(zhuǎn)氨酶水平顯著下降，肝臟組織學改變明顯好轉(zhuǎn)；對照組無顯著改變。,Dig Dis Sci 1997,42(7):1428-32,國外有關(guān)減重治療NASH的研究（2）,75例意大利兒童肥胖癥患者 治療前38例（50.7%）患者合并脂肪肝（B超） 接受減重治療6月后，24例（63.2%）患者脂肪肝逆轉(zhuǎn)至正常，4例（10.5%）患者脂肪肝改善。,減肥對超重成人ALT的影響 Gastroenterology 1990;99:14

23、08-13,材料與方法： 39例體重過重/肥胖者，其中31例血清ALT升高，后者主要為NAFL。予低熱卡飲食(600-800cal/d)和體育鍛煉。隨訪 15.9±12月后，17例體重下降 > 10% , 18例 <10%, 4例體重增加。平均體重每下降1％，血清ALT水平下降8.1%。體重平均下降大于10％者，肝功能基本復常，伴腫大的肝臟回縮，慢性肝病癥象消退。,協(xié)和醫(yī)院關(guān)于肥胖癥合并脂肪肝的研究結(jié)果,,背景

24、資料（1）,超重及肥胖癥診斷標準： 28Kg/m2>BMI ≥ 24Kg/m2 超 重 BMI ≥ 28Kg/m2 肥胖癥對患者進行人體測量學： 體重、身高、腰圍、體脂等，血生化和血脂水平檢查患者均無嗜酒史乙肝（及丙肝）抗原及抗體檢查為陰性無長期服用糖皮質(zhì)激素、

25、抗腫瘤藥物等病史,背景資料（2）,由固定高年B超科醫(yī)生進行肝臟超聲檢查， 并按照統(tǒng)一的標準對脂肪肝程度分級。文獻報道與肝穿刺病理診斷相比，B超診 斷脂肪肝的敏感度為94%，特異度為 84%，B超診斷脂肪肝是可靠的*。,*BMJ 1986，292：13-15,研究對象,220例超重及肥胖癥患者：BMI： 30.6±5.2 Kg/m2 （24-49.5 Kg/m2 ）年齡： 42.6±15.8

26、y（6.0-69.8y）超 重 患 者： 81例（36.8%） 肥胖癥患者：139例（63.2%）男性：76例（34.5%） 女性：144例（65.5%）,超重及肥胖患者脂肪肝罹病率（1）,75.9%的超重或肥胖癥患者合并患有脂肪肝,超重及肥胖患者脂肪肝罹病率（2）,肥胖癥組患者重度脂肪肝患病率19.2%顯著高于超重組11.1%（p=0.032）。不同性別的超重或肥胖癥患者脂肪肝的患病率之間無顯著性差異（p=0.44

27、4)。,超重及肥胖癥患者患脂肪肝的危險因素分析,Logistic回歸分析：,減重治療對超重或肥胖癥患者脂肪肝的逆轉(zhuǎn)作用,脂肪肝逆轉(zhuǎn)研究對象,45例肥胖癥患者男性13例、女性32例OGTT證實的非糖尿病患者年齡35.7±10.3y（18.0-60.2y）在內(nèi)分泌科、營養(yǎng)科醫(yī)師指導下接受為期一年的減重治療（26例接受減重藥物治療，包括賽尼可、諾美亭）治療前后進行人體測量學、血生化、肝超聲檢查,減重治療前后各項指標的變

28、化,,患者減重治療前后脂肪肝程度改變,治療前后比較 * p<0.01 ** p<0.001,減重治療后脂肪肝的轉(zhuǎn)歸,（%）,減重治療使脂肪肝好轉(zhuǎn)的影響因素,體重指數(shù)的下降（?=3.032 , p=0.010）血LDL-C水平的下降（?=1.041 , p=0.025）腰圍的縮?。?=1.115 , p=0.029）,肥胖癥患者減重治療谷丙轉(zhuǎn)氨酶的下降線形回歸分析,典型病例,男性 20歲 14年

29、肥胖、脂肪肝伴血轉(zhuǎn)氨酶水平升高病史BMI 40.2 KG/M2 , ALT 243 u/LB超診斷重度脂肪肝飲食控制、運動、賽尼可治療1年BMI下降至33.9 KG/M2 （15.4%）， ALT 46u/L，中度脂肪肝,研究總結(jié)（1）,220例中國北方超重及肥胖癥患者中75.9%的患者合并患脂肪肝。高血糖、高胰島素、高脂血癥和腹型肥胖是肥胖患者患脂肪肝的危險因素。,研究總結(jié)（2）,65.7%的肥胖癥患者經(jīng)過減重治療脂

30、肪肝得到改善甚至逆轉(zhuǎn)50%的輕度脂肪肝、27.3%中度脂肪肝能夠逆轉(zhuǎn)83.3%的重度脂肪肝只能得到輕度改善肥胖癥患者脂肪肝減重后的改善與體重、血脂水平的下降以及內(nèi)臟脂肪的減少相關(guān),研究結(jié)論,脂肪肝是中國超重或肥胖癥患者常見的并發(fā)癥適當?shù)臏p重治療可以改善甚至逆轉(zhuǎn)超重或肥胖癥患者的脂肪肝,北京協(xié)和醫(yī)院肥胖門診兒童青少年超重及肥胖癥患者并發(fā)癥患病情況,,協(xié)和醫(yī)院青少年肥胖癥患者一般情況,N = 99,＊體重脂數(shù)正常值：男17-23%

31、 女20-27%,肥胖癥青少年與高血壓（1）,N = 91 *高血壓按照WHO診斷標準≥140/90mmHg,控制年齡變量進行偏相關(guān)分析：收縮壓與體重指數(shù)（r=0.9220）、腰圍（r=0.8460） 正相關(guān) (p<0.05)。舒張壓僅與體重指數(shù)（r=0.8176）正相關(guān) (p<0.05)。Logistic回歸分析，體重指數(shù)為發(fā)生高血壓的主要影響因素：,肥胖癥青少年與高血壓（2）,不同年齡組肥胖患者

32、血壓比較（3）,n=91,n=113,n=45,*,*,*,* 與＜20歲組相比 p<0.05,肥胖癥患者不同年齡組間高血壓發(fā)生率,n=91,n=113,n=45,*,*,,* 與＜20歲組相比 p<0.05,%,以年齡為協(xié)變量進行協(xié)方差分析： ＜20、20-＜40、40- 及＜ 60年齡組 肥胖癥患者的血壓之間無顯著性差異 （p值均大于0.05）。,不同年齡組

33、肥胖患者血壓比較,青少年肥胖癥與2型糖尿病,n=55,正常值,不同年齡組肥胖癥患者血糖比較,*,* 與＜20歲組相比 p<0.05,血糖,mg/dl,不同年齡組肥胖癥患者糖耐量異常情況,n=44,n=72,n=26,*,* 與＜20歲組相比 p=0.0097,不同年齡組肥胖癥患者血真胰島素水平比較,*,*,*,*,,* 與＜20歲組相比 p<0.05,mu/l,胰島素,不同年齡肥胖癥患者尿酸水平,*,,

34、* 與＜20歲組相比 p=0.046,n=51,,n=47,,n=28,不同年齡肥胖癥患者高尿酸血癥,n=51,n=47,n=28,,與<20歲組比 p=0.5522,,p=0.4914,與血尿酸水平呈顯著正相關(guān)(p<0.05) 體重指數(shù)（r=0.4470）、 腰圍( r=0.4460),青少年肥胖癥與高尿酸血癥,青少年肥胖癥與脂肪肝（1）,不同年齡組肥胖患者合并脂肪肝的%（2）,n=24,n=

35、20,n=13,與<20歲組比 p=0.7923,P=0.7959,%,血ALT的升高與下列呈顯著正相關(guān) (p<0.05) ： 體重指數(shù)（r=0.2860）、 腰圍（r=0.2880）、 FBG （r=0.4310）、2PBG（ r=0.4970 ） FIN （ r=0.4020 ）● 血AST的升高與下列呈顯著正相關(guān) (p<0.05)

36、： FBG （r=0.4440）、2PBG ( r=0.5350),青少年肥胖與脂肪肝 (3),青少年肥胖癥的膽囊收縮功能,肥胖癥不同年齡組患者打鼾率比較,＜20歲的57例女性青少年中月經(jīng)紊亂情況,小 結(jié),青少年肥胖癥患者合并癥的發(fā)生率：脂肪肝 83.3% IGT 29.1%打鼾 49.5% 2型DM

37、 10.9%轉(zhuǎn)氨酶升高 40.0% 高血壓 18.2%高尿酸血癥 35.3%,總 結(jié),隨著年齡的增長，肥胖患者高血壓的發(fā)生率增加?；?型糖尿病的比例與成年患者無差異，但胰島素抵抗程度較嚴重。合并脂肪肝的比例與成年患者無顯著性差異。合并高尿酸血癥的比例與成年患者無顯著性差異。49.5%的患者打鼾，應(yīng)檢查以除外睡眠呼吸暫停癥。19.3%的女性青少年有月經(jīng)紊亂或閉經(jīng),肥胖的青少年患者如

38、下：,肥胖癥的治療,,減肥治療的長期目標,體重下降5-10%維持BMI＜25kg/m2血壓、血糖有下降其他危險因素下降,通過調(diào)節(jié)飲食脂肪含量或運動量使體重改變的示意圖,,,,,,,,,脂肪細胞的體積變化,脂肪細胞的體積變化,脂肪細胞的數(shù)量變化,脂肪細胞的數(shù)量變化,適量、持久的體重減輕對健康的益處,減少心血管病的危險降低血糖和胰島素降低血壓降低LDL和甘油三酯，增加HDL減輕睡眠性窒息的嚴重程度減緩退行性關(guān)節(jié)病的癥狀改

39、善婦科狀況,現(xiàn)代治療肥胖的最新方法,合理飲食體育鍛煉行為和生活方式的調(diào)整心理和社會支持藥物治療外科手術(shù),,受試者,肥 胖 防 治 流 程 圖,,無危險因素,,24≤BMI＜28,BMI≥28,,無危險因素,,★改變生活方式,,有危險因素,無危險因素,,,有危險因素,,,★改變生活方式,,★改變生活方式處理危險因素,★改變生活方式,★改變生活方式處理危險因素,,,,,,如處理6個月體重未降加用減肥藥物,★改變

40、生活方式：降低脂肪和熱量攝入，加強運動，能量負平衡戒煙酒，體重↓5-10%,,,身高、體重、腰圍、體脂量,治療肥胖的藥物,中樞作用藥物交感神經(jīng)能: 芬特明 phentermine 馬吲哚 Mazindol 安非拉酮 Diethylpropin血清素能: 芬氟拉明 Fenfluramine

41、 右旋芬氟拉明 Dexfenfluramine非中樞作用藥物胃腸道脂肪酶抑制劑:奧利司他 Orlistat,胃腸道脂肪酶+賽尼可,奧利司他 總體人群體重下降,中國奧利司他(賽尼可)臨床研究---改善糖耐量,24周后血糖變化(n=84),,,,,,18.8,0,21.4,12.5,45.2,70.4,病人(%),結(jié)論,奧利司他（賽尼可）是目前唯一的非中樞神經(jīng)作用的減重藥國內(nèi)外多項研究均證實，它安全、有效臨床上可用于治

42、療肥胖特別是伴有血壓、血脂異常和2型糖尿病的肥胖患者,中樞食欲抑制劑－－西布曲明,通過它的次級（M1）和初級（M2）胺類代謝產(chǎn)物產(chǎn)生作用，作用機制是抑制去甲腎上腺素、多巴胺和5－羥色胺的再攝取，增加飽食感并且加速能量消耗，對上述神經(jīng)遞質(zhì)的釋放沒有影響 易出現(xiàn)頭痛、頭暈、口干、口苦、便秘，少數(shù)患者出現(xiàn)失眠 。,減肥誤區(qū)及保健食品,目前市場上的減肥食品夸大宣傳，誤導消費者與藥物相比，保健品的主要問題在于：成分不明確作用機制不清療效