藥物對肝臟的毒性作用

1、,,,,,,,,,,,,五,四,三,二,一,,肝臟損傷的生理學基礎??,藥物對肝臟損傷的類型???,常見肝毒性藥物???,肝損傷的評價??,授課內容,肝臟損傷的組織形態(tài)學??,一 肝臟損傷的生理學基礎,一 肝臟損傷的生理學基礎,1.肝臟能容納30%循環(huán)血量，通常總血量的10%-15%存在于肝臟中，因此血藥濃度與肝臟中藥物濃度密切相關2.經口服或動物腹腔給藥后，肝臟處于具有潛在毒性作用藥物的最高 濃度中3.肝臟具有對藥物代謝的首關

2、效應4.藥物對膽汁形成有干預時，可導致膽汁淤積或其他相關肝臟毒性,肝臟易受藥物損傷的原因,肝臟的主要功能及功能障礙的后果,,,,,,,,中央靜脈,,,,,,,,肝腺泡三帶,門管區(qū),肝動脈門靜脈膽小管,肝小葉三區(qū),,,肝小葉三區(qū) 小葉中心區(qū)：毒性化學物的主要靶位 帶中區(qū)： 門管區(qū)(門靜脈，小葉間動脈，小葉間膽管)肝腺泡三帶 1帶：與血液入口相鄰（≈門管區(qū)） 2帶: 位于１，３帶之間 3帶：與中央靜脈

3、相鄰（≈小葉中心區(qū)）,,二 肝臟損傷的形態(tài)學基礎,,腺泡分帶現象及意義,1帶谷胱甘肽（GSH）含量高，該區(qū)主要作用是脂肪 酸氧化、 糖原異生以及尿素生成 3帶細胞色素P450蛋白含量高，該區(qū)具有最強的解毒作用，是 肝中毒的最初靶位.,1）肝細胞各組分水平沿腺泡區(qū)帶呈濃度梯度分布 氧濃度： 1帶>2帶>3帶　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　 膽鹽濃度：1帶>2帶>3帶

4、,2）蛋白質水平沿腺泡區(qū)帶呈異質性分布,二 肝臟損傷的形態(tài)學基礎,,肝細胞：毒性化學物的主要靶點 內皮細胞： 庫普弗細胞：免疫系統的一部分 星形細胞：膠原生成，VA的儲存 隱窩細胞,肝內細胞,二 肝臟損傷的形態(tài)學基礎,三 膽汁形成,１）液體和離子：直接擴散２）膽酸：細胞內轉運３）藥物，代謝物：MOAT和 MDR-P糖蛋白載體４）清蛋白：胞飲和胞內轉運,１．四種形成方式：,２．排泄與貯存,膽管：　ATP依賴性收

5、縮 　 　　　　排出受阻　　　　　 　　肝臟損傷,膽囊：　貯存，重吸收,,,(細胞毒藥物或活性代謝物),,,影響典型肝毒物部位特異性損傷因素,,,,,,,,,三、肝損傷的類型,1）肝細胞壞死2）脂肪肝3）膽汁淤積4）肝臟血管損傷5）肝纖維化6）過敏性肝炎7）肝腫瘤,,,1） 肝細胞死亡,死亡模式：,A 凋亡（apoptosis）,B 壞死（necrosis),A 凋亡（apoptosis

6、）概念： 機體用于清除不再需要或 不再有正常功能細胞的正 常生理過程。 形態(tài)學標志（與“壞死細胞”區(qū)別） 細胞萎縮、核染色質密集、 質膜保持完整、形成凋亡 小體及無炎癥反應,B 壞死（necrosis) 概念： 是細胞受到化學因素（如強 酸、強堿、有毒物質）、物 理因素（如熱、輻射）和生 物因素（如病原體）等的傷

7、 害，引起細胞死亡的現象。 形態(tài)學標志： 細胞腫脹、滲漏、核崩解、質 膜碎裂及炎癥細胞遷入。,,1 肝細胞壞死的生化機制：,（1）脂質過氧化：如乙醇、四氯化碳、可卡因 （2）不可逆地與大分子結合：如對乙酰氨基酚、可卡因 (3）鈣內環(huán)境平衡失調（4）免疫反應：如氟烷、二氯芬酸；,共同特征：反復接觸毒物（通常是藥物）形成了藥物-蛋白 質加合物,其 他：1 線粒體損傷；

8、 2 細胞骨架損壞：半乳糖胺通過耗竭膜蛋白合成 必須的三磷酸尿苷造成細胞死亡,,,2 藥物作用的主要靶點,1 線粒體（水腫、扭曲、破裂）2 質膜（離子泵受損，細胞水腫）3 內質網 （含P450酶）；4 細胞核 5 溶酶體,（一）線粒體,功能：參與能量代謝和ATP合成，鈣的儲存和釋放；損傷：水鹽調節(jié)功能障礙，鏡下可見水腫；線粒體膜扭曲破

9、 裂，線粒體片密度改變；藥物：四氯化碳、可卡因；,（二）質 膜,功能：包繞肝細胞，維持細胞漿和外環(huán)境間離子平衡；損傷：水進入細胞凈運動，造成細胞腫脹；質膜起泡；藥物：對乙酰氨基酚，乙醇，汞制劑，鬼筆環(huán)肽,2 藥物作用的主要靶點,,,,,功能：合成蛋白和磷脂；藥物生物轉化的部位；釋放鈣離子；損傷：內質網形態(tài)膨脹；藥物：對乙酰氨基酚、四氯化碳、可卡因；,（三）內質網,損傷：與細胞核結合并產生誘變，活化核酸內切酶，核內染

10、 色質錯排 藥物：如黃曲霉素B、半乳糖胺、亞硝胺,（四）細胞核,功能：含消化酶系如蛋白水解酶損傷：數量和體積增加,（五）溶酶體,2 藥物作用的主要靶點,,,,,,,,,2） 脂肪肝（fatty liver）,,,概念： 脂質積聚含量超過總重量5％特點：1 肝急性中毒的常見2 停藥后可逆，不引起肝細胞壞死；3 脂肪變性部位: 與藥物引起壞死相似。脂肪變性可單獨出現，也

11、可與肝細胞壞死共同出現。,,,2）脂肪肝,大泡性脂肪變性 （藥物：乙醇、嘌羅霉素 甲氨蝶呤等）,分 類：,微泡性脂肪變性： （藥物：四環(huán)素、丙戊酸鈉 抗病毒核苷、等）,,脂肪變性原因: 1）脂蛋白合成抑制：嘌羅霉素 2）甘油三酯與脂蛋白結合降低：四氯化碳 3）極低密度脂蛋白轉運受干擾：四環(huán)素 4）脂質氧化損害：四氯化碳 5）脂肪酸合成增加：乙醇,2）脂肪肝,,3) 膽汁淤積（cholest

12、asis）,概念：膽汁生成量下降或膽汁中某一溶質（如膽紅素）分泌障礙。 生化特征：某些正常情況下在膽汁中濃縮的化合物（尤其是膽鹽和膽紅 素）的血清含量升高。,原因: 膽管系統完整性受損,膽汁形成與分泌障礙藥物：伴肝 壞死：氯丙嗪、紅霉素； 不伴肝壞死：避孕藥、同化類激素 其他 藥物：巴比妥類、阿米替林、卡馬西平、丙米嗪、西米替

13、 丁苯妥英、丙氯拉嗪、甲苯磺丁脲、醋竹桃霉素、 乙醇、甲基睪酮。,,4）肝臟血管損傷（vascular injury）,,,血管內皮損傷,血流受阻,組織缺氧,,,,,,,肝靜脈閉塞病變,肝紫癜,口服避孕藥,同化激素,,,區(qū)帶3的細胞最易受損,竇狀隙支持膜脆弱化,,,概 念: 慢性肝損傷晚期，纖維組織逐漸增多，肝臟微循環(huán)變形引起 細胞缺氧并重建，最終肝臟結構由

14、纖維組織壁包繞互連成為 重建肝細胞結節(jié)。,有害因素： 長期飲酒；含砷的藥物和甲氨蝶呤；甲基多巴、異煙肼 雙氯芬酸（慢性活動性肝炎，如不及時停藥，也可導致肝硬化） 維生素A （作用于Ito細胞，肝纖維化）,5）肝纖維化,,,,,,分 類: 第一型：膽汁淤積型【較多見】氯丙嗪引起的黃疸性肝炎第二型：以自身免疫性肝炎的形式存在，過敏體質有易感性甲基多巴，氟烷，肼屈嗪，干擾素等

15、,特 點： 難以預測，與用藥量和療程無頭 有的患者存在家族史 在用藥后1-5周發(fā)病,6）過敏性肝炎,,,,種 類：良性，惡性 有害因素：亞硝酸鹽、合成抗氧化劑、藥酶誘導劑如 苯巴比妥等,7）肝腫瘤,,臨床前試驗最常見的腫瘤出現部位,,四 引起肝損傷的常見藥物,上表 肝臟損傷的類型和藥物,五、肝損傷的評價,,（一）血液學檢查,血清白蛋白凝血酶原時間血