藥物性肝損傷指南2015

1、藥物性肝損傷,重癥醫(yī)學科2018年8月,背景,content,定義,2014 ACG針對特異質型DILI,2015中國DILI指南,Drug-Induced Liver Injury Guidelines Released by ACG. Medscape, June 18, 2014.,藥物性肝損傷（drug-induced liver injury，DILI）是指由各類處方或非處方的化學藥物、生物制劑、傳統(tǒng)中藥TCM、天然藥NM、

2、保健品HP、膳食補充劑DS及其代謝產物乃至輔料等所誘發(fā)的肝損傷。TCM：我國中醫(yī)等傳統(tǒng)民族醫(yī)藥學理論NM：現代醫(yī)藥理論和技術,病因,涉及藥物：1000余種年發(fā)病率：2002年法國13.9/10萬，2013年冰島19.1/10萬2015中國急性DILI約占ALI住院20%，TCM 46.9%占ADR比例：10%-15%急性肝炎病因：10%以上AHF病因：10%-25%（美國50%）不明原因肝損傷病因：50歲以上患者多見

3、,5,肝毒性是上市藥品撤市的主要原因之一,ACG Clinical Guideline 2014Drug Discov Today. 2010. 14. 162-167Victor J.Navarro,N Engl J Med 2006:354:731-739Abstracts of the 27th Annual Conference of APASL, March 14–18, 2018, New Delhi, India.

4、O-DILI-06.,病因,ACG Clinical Guideline 2014,,病因,ACG Clinical Guideline 2014,,病因,8,TCM所致DILI以中成藥常見單用藥以雷公藤及土三七多見抗腫瘤藥物以化療聯用藥多見兩類文獻中，中草(成)藥和保健品引起的DILl均在20％左右單獨報道的藥物多為何首烏、菊三七、黃藥子。,危因,,耐受性、適應性、易感性,機制,消化系統(tǒng)：門靜脈高壓、HE、肝腎綜合征神經系統(tǒng)

5、：ICP升高/腦水腫、HE心血管/腎臟：AKI呼吸系統(tǒng)：ARF,駱玲,張瓊方,張大志.急性肝衰竭的治療進展[J].臨床肝膽病雜志,2018,34(2):438-443.,分類——病理,臨床分型：R＝（ALT / ALT ULN）/（ALP / ALP ULN）肝細胞損傷型： R≥5膽汁淤積型： R≤2混合型： 2＜R＜5特殊類型：肝竇阻塞綜合征,eg：男，45歲，服某藥1月，乏力1周，肝功：ALT = 600 IU/L

6、 ALT ULN = 40 IU/LALP = 150 IU/L ALP ULN = 100 IU/L臨床類型：？,R = （600/40）/(150/100) = 10 → 肝細胞損傷型R ≠ 600/150 = 4 → 混合型,ACG Clinical Guideline 2014.,分類——病理,分類——病程,急性：病程＜6月慢性：病程≥6月肝酶、膽紅素水平和/或進展性肝病的相關癥狀和體征（腹水、肝性腦

7、病、門脈高壓、凝血異常）未恢復至發(fā)病前水平演變：15%～20%急性DILI可發(fā)展為慢性DILI膽汁淤積型較細胞損傷型更易慢性化,ACG Clinical Guideline 2014.,content,診斷：因果判定,Hepatology. 2010. 51(6): 2117-26.,DILI診斷：因果判定,Hepatology. 2010. 51(6): 2117-26.,17,因果關系評估方案,診斷流程,診斷流程,ACG Cl

8、inical Guideline 2014,DILI嚴重程度分級,2008美國FDA Senior MD提出的急性DILI嚴重程度分級,DILI嚴重程度分級,2009美國藥物性肝損傷網(DILI Network),DILI嚴重程度分級,2015中國DILI 分級,GILI，肝細胞損傷型，急性，RUCAM9分（極可能），嚴重程度3級,DILI診斷要素,,23,ACG Clinical Guideline 2014,DILI診斷相關建議,

9、建議1：對疑似肝細胞型或混合型DILI患者應采用標準血清學方法，并檢測HCV RNA，排除急性甲型、乙型、丙型病毒性肝炎及自身免疫性肝炎（強/很低）不建議常規(guī)檢測抗-HEV-IgM，因為目前的商業(yè)試劑不夠穩(wěn)定；但近期有流行區(qū)旅游史等高度可疑的臨床線索時，應考慮檢測（強/很低）已排除典型的病毒性肝炎，有非典型淋巴細胞增多或淋巴結腫大，應除外急性CMV、EBV及HSV感染（強/很低）若有相關臨床表現，應排除Wilson’s病和Bud

10、d-Chiari綜合征（強/低）,,,ACG Clinical Guideline 2014,,DILI診斷相關建議,建議2：對疑似膽汁淤積型DILI患者所有病例均應進行B超/CT等腹部影像檢查，以除外膽道疾?。◤?低）腹部影像檢查未發(fā)現明確膽道疾病證據的患者，應作原發(fā)性膽汁性肝硬化（PBC）的血清學檢測（強/低）內窺鏡逆行胰膽管檢查應限于常規(guī)影像檢查不能除外膽道結石、原發(fā)性硬化性膽管炎（PSC）或胰膽管惡性腫瘤者（強/很低）,A

11、CG Clinical Guideline 2014,,DILI診斷相關建議,建議3：關于肝活檢的時機懷疑自身免疫性肝炎和考慮給予免疫抑制治療時（強/低）停用可疑肝損傷藥物后，肝臟生化指標仍持續(xù)升高或有肝功能惡化的征像（強/很低）停用可疑肝損傷藥物后，肝細胞損傷型DILI患者在發(fā)病后30-60天ALT下降仍未超過峰值的50%、膽汁淤積型DILI患者在發(fā)病后第180天ALP下降仍未超過峰值的50%（強/很低）可疑肝損傷藥物仍需繼續(xù)

12、使用或再暴露（強/很低）持續(xù)生化異常超過180天、需要評估是否存在CLD及慢性DILI時（條件性/很低）,ACG Clinical Guideline 2014,content,DILI治療,Newsome PN, et al. Guidelines on the management of abnormal liver blood tests. Gut. Published Online First. November 9, 201

13、7.,DILI治療：針對病因,停用可疑藥物——國際嚴重不良反應協(xié)會（iSAEC）2011ALT≥5 ULN；ALP≥2 ULN，特別是伴有5′-核苷酸酶或GGT升高且排除骨病引起的ALP升高；ALT≥3 ULN且TBil≥2 ULN。停用可疑藥物——FDA2013年藥物臨床試驗中DILI的停藥原則ALT或AST＞8 ULNALT或AST＞5 ULN，持續(xù)2周ALT或AST＞3 ULN，且總膽紅素＞2 ULN或INR＞1.5

14、ALT或AST＞3 ULN，伴逐漸加重的乏力、消化道癥狀，右上腹痛或壓痛，發(fā)熱，皮疹和/或嗜酸性粒細胞>5%,ACG Clinical Guideline 2014,DILI治療：針對機制,固有型：促排出：洗胃、導瀉、血液凈化解毒劑：N-乙酰半胱氨酸（NAC）代謝特異質型：促排出：血液凈化解毒劑：N-乙酰半胱氨酸（NAC）免疫特異質型：抗免疫：糖皮質激素,,ACG Clinical Guideline 2014;

15、AASLD Clinical Guideline 2011.,DILI治療：針對機制,31,DILI治療：其他,肝衰竭人工肝：解毒/合成/平衡肝移植防治并發(fā)癥,對癥支持治療保持水電解質酸堿平衡保持腸道微生態(tài)平衡適度營養(yǎng)維護重要器官功能,32,,DILI治療相關建議,建議4：除非原發(fā)疾病威脅患者生命且無其他合適替代藥物，應禁止避免肝損傷藥物再暴露，尤其是初始肝損時轉移酶顯著升高者（如＞5 ULN，符合Hy’s法則或有黃疸）（

16、強/低） 建議5：對疑似DILI患者，尤其是肝臟生化指標上升迅速或有肝功能異常的證據時，應立即停用可疑肝損傷藥物（強/低） 建議6：對IDILI，無論是否伴ALF，尚無確定的治療藥物。但對伴有早期ALF的成人患者，可考慮應用NAC，其安全性良好，一些證據顯示對伴有早期肝昏迷的患者有效（條件性/低）建議7：不建議NAC用于兒童嚴重DILI患者（強/低）,ACG Clinical Guideline 2014,,NO！,ACG Cli

17、nical Guideline 2014,DILI與草藥和膳食補充劑（herbal and dietary supplements, HDS）,HDS所致DILI：所占比例：國外16%-20%；國內20%-50%（住院患者）涉及藥品：健美保健品（常含有促蛋白合成類固醇成分） 減肥保健品（可能含有西布曲明和酚酞等有毒成分） 中草藥及自然植物（吡咯烷生物堿、土三七或何首烏等）特別問題：組成復雜，有害

18、成分難確定非處方藥，上市前無嚴格安全評估，濫用明顯健康教育：中草藥無毒、無害？,,與HDS相關的建議,建議8：應鼓勵患者告知醫(yī)生HDS應用史，同時提醒患者膳食補充劑并不像處方藥那樣經過嚴格的安全性和有效性檢驗（強/低） 建議9：對疑似HDS引起的肝損傷，可采用與DILI相同的方法進行診斷，即必須通過詳細的病史采集及合適的實驗室檢查和肝膽影像檢查除外其他原因引起的肝損傷。如果排除了其他病因，且近期有應用HDS史，則有助于做出HDS引

19、起肝損傷的診斷（強/低） 建議10：疑似HDS肝損傷時，應停用所有HDS，并監(jiān)測肝損恢復情況（強/低）,ACG Clinical Guideline 2014,,,,,ACG Clinical Guideline 2014,DILI與慢性肝病（CLD）,鑒別困難：CLD急性發(fā)作與CLD伴急性DILICLD與慢性DILIHIV/AIDS經HAART后，免疫重建肝損傷與抗病毒藥物肝損傷鑒別方法：綜合分析藥物暴露史、潛伏期、臨床特

20、征、生化及組織學、停藥后恢復情況CLD伴DILI，病情可能比單純DILI或單純CLD更重?慢性HBV感染者抗結核治療：YES肝炎病毒、HIV合并感染者應用HAART治療：YES脂肪性肝病患者應用他汀類藥物：NO,,與CLD相關的建議,建議11：CLD患者DILI的診斷，要高度懷疑并排除常見引起急性肝損傷的病因，包括基礎肝病的發(fā)作（強/低） 建議12：CLD患者若需應用具有潛在肝損傷藥物，應對每例患者充分權衡風險和收益（強/低）

21、 建議13：CLD患者接受具有潛在肝損傷藥物時，尚無特別肝臟生化試驗監(jiān)測方案可推薦。應建議患者及時報告任何新發(fā)癥狀，如鞏膜黃染、腹部不適/腹痛、惡心/嘔吐、瘙癢及尿黃等。此外，應每4-6周監(jiān)測肝臟生化檢測，特別是在應用潛在肝損傷藥物的最初6個月內（強/很低）,37,ACG Clinical Guideline 2014,DILI的預防,對藥物肝毒性在說明書中給予黑框警示、警告和預防措施。上市后嚴密監(jiān)測藥物不良反應，在監(jiān)測和評價過程中

22、充分引入藥物警戒理念。遵循臨床指南合理用藥?？刂扑幬锾幏搅?，避免濫用藥物。用藥期間定期進行肝臟生化學檢測。加強用藥知情同意管理，促使患者對DILI保持警覺。加強安全用藥的公眾健康教育，特別是要消除TCM-NM-HP-DS無肝毒性的錯誤認識。,DILI預后,一般預后良好約10%發(fā)展至ALF/SALF，其中40%需肝移植，最終42%死亡Hy’s Law（10%規(guī)則）DILI為肝細胞損傷型ALT或AST≥3 ULN且TB>

23、;2 ULN病死率達10%以上（10%-50%）,Hyman Zimmerman1917-1999,ACG Clinical Guideline 2014Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2006. 15(4): 241-3.,了解更多,http://www.livertox.nih.gov/,http://www.hepatox.org/,40,展望,DILI 大數據庫的構建、完善和合理應用。開展更多術語

24、定義明確、診斷標準統(tǒng)一、設計規(guī)范、具有良好可比性的大規(guī)模、多中心、前瞻性、隨機對照和合理干預的臨床研究，推進對 DILI 病因、自然史、臨床表型、治療及預后的深入理解應用基因組學、轉錄組學、蛋白組學及代謝組學等“組學（-omics）”技術評估 DILI 發(fā)病前后及個體之間相關遺傳學、免疫學、分子生物學及生物化學事件的變化，對海量信息進行科學的統(tǒng)計處理，探討 DILI 信號轉導及調控模式的特異性上游事件和非特異性下游事件的發(fā)生條件及其內

25、在關聯，推動對DILI 發(fā)病機制的深入研究，并從中篩選具有良好敏感性和特異性的“DILI 易感性 BM”和“DILI 特異性 BM”，以便早期識別對特定藥物的潛在易感者、適應者和耐受者，提高對 DILI 進行預測、預警、預防和診斷、評估及預后判斷的準確性。不同病因所致肝損傷的共性和個性問題?；谛碌脑\斷標志物研發(fā)新的 DILI 診斷量表或評估系統(tǒng)，突破目前方法的局限性。研發(fā)更適合中國人群的 DILI 生化學診斷標準，優(yōu)化發(fā)生 DI

26、LI 后的停藥標準。研發(fā)更為有效的 DILI 治療藥物和治療模式。,content,FDA limits acetaminophen in prescription combination products; requires liver toxicity warnings FDA.2011.01.13,case1,19歲，男性，5h前，家人發(fā)現患者意識不清，呼之不應，無抽搐，無口吐白沫，無二便失禁。隨即發(fā)現患者吃了 10

27、盒「白加黑」及「地芬尼」，送至急診。 BP90/46mmHg，P140bpm，T36.5℃，多巴胺升壓，清水洗胃血毒物鑒定acetyl-p-aminophenol 1935 mg/L（中毒量大于 120 mg/L）麻黃堿 221 mg/L（中毒量50mg/L）地芬尼 27 mg/L（中毒15 mg/L）苯海拉明陽性,無論什么時候來醫(yī)院都要洗胃； 大量補液，利尿，盡早血液凈化（包括血漿置換）； 常規(guī)護肝，護胃和營養(yǎng)支持；

28、特效解毒劑：NAC； 預防性使用抗生素；評估神志和ICU，對癥處理； 動態(tài)監(jiān)測血的相關指標。,流行病學,從3種不同觀測系統(tǒng)中得到的綜合數據顯示在1991-1998年間， APAP過量引起的醫(yī)療事故約有56000急診、26000例住院以及458例死亡。1998至2003年，48%(131/275)的APAP相關的ALF都是因為意外用藥過量而引發(fā)。一項綜合了美國22家專業(yè)醫(yī)療中心的研究顯示，1998年到2003年期間由APAP引

29、起的急性肝衰竭是該病的首要原因。研究還發(fā)現非有意的用藥過量的比例很高患者大多是誤用了過多的藥物。2007年CDC報告的統(tǒng)計數據顯示，美國約有1600例ALF病例，APAP是最常見的病理原因：一旦發(fā)生ALF，死亡率約28%，1/3患者需肝移植。在7個歐洲國家中，APAP服藥過量所致的需要進行肝移植的ALF占所有病例的20%。APAP是導致急性藥物過量相關性肝移植的獨有原因。,Acetaminophen-Linked Liver Fai

30、lure Varies Widely in Europe,Medscape,2015.,APAP PK/PD，吃多少會中毒？,美國胃腸病協(xié)會臨床指南: 特異質性藥物性肝損傷的推薦意見 [J]. 中國肝臟病雜志 (電子版), 2015(1):123-124.,,,異源性肝功能增強不佳，肝臟區(qū)域由于急性脂肪替代導致的衰減較低，走形通過韌帶撕裂（箭頭）重新通過骶管靜脈。,APAP PK/PD，吃多少會中毒？,APAP肝損傷，具有劑量依賴性。

31、APAP肝壞死劑量閾值約 250 mg/kg，≥12g/24h，80%嚴重ALI甚至死亡 。FDA2011:感冒藥APAP≤325mg/單劑。危險因素：長期飲酒（≥18標準杯，250mg/dL會使CYP2E1的生成和活性增加至2倍）、營養(yǎng)不良、失代償性肝硬化、企圖自殺苯妥英鈉、苯巴比妥、卡馬西平或異煙肼、利福平、SMZ、阿片、齊多夫、圣約翰草、大蒜和石蠶屬植物、煙草等影響肝臟CYP2E1酶系，吸煙是APAP中毒死亡的獨立危險因素

32、磷酸鹽水平較低似乎與APAP過量后臨床結局更好有關。基因多態(tài)性，高齡，女性,美國胃腸病協(xié)會臨床指南: 特異質性藥物性肝損傷的推薦意見 [J]. 中國肝臟病雜志 (電子版), 2015(1):123-124.It’s Flu Season: When You Have Hepatitis B, Too Much Tylenol Can Damage Your Liver. Hep B Blog. 2017.Acetaminophe

33、n-induced acute liver injury, acute liver failure occurs more in women.Healio.2016.May 23.,APAP生化毒性，還能救嗎？,,70%,,90%,,90%,,5%,,5%,,+Pr,,,,,APAP中毒，還能救嗎？,與大多數其他病因所致肝炎不同，APAP引起的肝炎起病急、進展迅速，特征為血漿ALT>3000U/L，且PT/INR升高。但很少血清T

34、BIL顯著升高>10μg/mLAPAP中毒的初始臨床表現通常較輕且沒有特異性，不能可靠地預測隨后的肝毒性。一旦懷疑藥物過量，測定血清濃度。血清治療濃度范圍為10-20μg/mL（65-130μmol/L）。根據改良版Rumack-Matthew列線圖來評估測定的濃度，以決定是否需要NAC治療。 酗酒者慢性APAP中毒AST>3000U/L，AST/ALT比值＞2，且伴有低血容量、黃疸、凝血病、低血糖，50

35、%患者AKF。,美國胃腸病協(xié)會臨床指南: 特異質性藥物性肝損傷的推薦意見 [J]. 中國肝臟病雜志 (電子版), 2015(1):123-124.,APAP中毒，還能救嗎？,APAP中毒解救的關鍵在于：早期應確定服用劑量和測定血清濃度，晚期應進行肝損傷相關的實驗室檢查,美國胃腸病協(xié)會臨床指南: 特異質性藥物性肝損傷的推薦意見 [J]. 中國肝臟病雜志 (電子版), 2015(1):123-124.,,APAP中毒，還能救嗎？,Rumac

36、k-Matthews列線圖ALI/死亡：60%/5%；90%/24%,修訂： 4h濃度150mg/L(990μmol/L)單劑急性APAP ：25%的安全范圍,美國胃腸病協(xié)會臨床指南: 特異質性藥物性肝損傷的推薦意見 [J]. 中國肝臟病雜志 (電子版), 2015(1):123-124.,APAP中毒，還能救嗎？,Medical Journal of Australia, 2015, 203(8):320.,APAP中毒，還能救嗎

37、？,N-乙酰基-L-半胱氨酸（NAC）適應癥：成人APAP-DILI/ALF：YES（FDA）成人APAP-ALF：YES（AASLD）成人DILI-ALF：YES（AASLD, ACG）兒童DILI-ALF：NO（ACG）用法用量：非變態(tài)反應性全身性過敏反應（non-allergic anaphylactic reaction, NAAR）10%～20%：皮疹、低血壓、氣管痙攣，死亡IV20h：首劑200 mg/kg D5

38、W500ml 4h（50mg/kg/hr） 最后100 mg/kg D5W500ml 8h*2（6.25mg/kg/hr ）PO72h：首劑140 mg/kg，維持70 mg/kg q4h×17次,ACG Clinical Guideline 2014; AASLD Clinical Guideline 2011;,,APAP中毒，還能救嗎？,已知給藥時間,重復給藥中毒,Medical Journal of

39、Australia, 2015, 203(8):320.,,APAP中毒，還能救嗎？,作用機制：直接抗氧化：含親核的-SH間接抗氧化：在細胞內脫去乙酰基形成L-半胱氨酸——合成GSH的必需氨基酸,54,輸注GSH難以進入細胞內，主要在細胞外抗氧化！,APAP中毒，還能救嗎？,唯一被權威學術機構ATS,ERS,CRA,NHLBI等共同推薦的常規(guī)抗氧化藥物,,APAP中毒，還能救嗎？,NAC 必須在中毒早期谷丙轉氨酶大量產生之前使用，1

40、2 小時內給藥療效滿意，超過 24 小時則療效較差。APAP說明書推薦：一旦發(fā)生中毒應及時洗胃或催吐開始140 mg/kg NAC 口服，然后給予 70 mg/kg，Q4 h* 17 次病情嚴重時可將藥物溶于 200 ml 5% 葡萄糖溶液中靜滴。不得同時給予活性炭，因其可影響 NAC 的吸收，同時應給予血液透析等。 《澳大利亞對乙酰氨基酚中毒管理指南》推薦當谷丙轉氨酶 < 50U/L、對乙酰氨基酚血清濃度低于 20

41、mg/L 時可停止 NAC 解救治療。 綜上所述，當需使用含APAP感冒制劑時，應仔細閱讀說明書，避免同時使用≥2 種含APAP感冒藥；酒精中毒肝病或病毒性肝炎患者應謹慎使用APAP；一旦發(fā)生APAP中毒應盡早使用 NAC 治療。,Medical Journal of Australia, 2015, 203(8):320.,content,ALF定義及臨床特征,▲ 嚴重急性肝損傷(ALI)的定義，通常指在臨床腦病之前出現肝

42、損傷標志物(血清轉氨酶升高)和肝功能受損[黃疸和國際標準化比值(INR)>1.5]的臨床綜合征(證據Ⅱ-2級，推薦1級)?！?#160;慢性自身免疫性肝炎、Wilson病和Budd-Chiari綜合征急性發(fā)作的患者即便存在原有肝病的異常血象及凝血征象，若發(fā)展為肝性腦病，仍可能被認為屬于ALF(證據Ⅱ-2級，推薦1級)?！?#160;對于ALF的診斷，肝性腦病的臨床表現極為重要，但起初腦病表現不明顯，有必要在首次出現肝性腦病

43、征象后密切監(jiān)測(證據Ⅱ-2級，推薦1級)。,王宇明. 2017年EASL臨床實踐指南《急性(暴發(fā)性)肝功能衰竭的管理》解讀 [J]. 中華臨床感染病雜志,2017,10( 4 ): 241-249.,ALF病因評估,排除肝硬化、酒精性肝損傷▲ 亞急性肝衰竭的臨床表現和放射學特征類似于肝硬化(證據Ⅱ-3級，推薦1級)?！?#160;ALF肝活檢的適應證是有限定的，應采用經頸靜脈途徑進行，且由具有經驗的組織病理學家在專業(yè)的醫(yī)療

44、中心進行操作。如有可能，應排除潛在的慢性肝病、惡性腫瘤或酒精性肝病，但活檢并不適用于預后判斷(證據Ⅱ-3級，推薦1級)。明確病因▲ 對于以往有癌癥病史或存在明顯肝腫大的患者應進行影像學和肝穿刺活檢以排除惡性浸潤(證據Ⅱ-3級，推薦1級)。▲ 改善血液動力學狀態(tài)可解決急性缺血性損傷，但并非緊急肝移植的指征，它可能發(fā)生在低血壓證據缺如的情況(證據Ⅱ-3級，推薦1級)。,王宇明. 2017年EASL臨床實踐指南《急性

45、(暴發(fā)性)肝功能衰竭的管理》解讀 [J]. 中華臨床感染病雜志,2017,10( 4 ): 241-249.,ALF病因評估,DILI▲ 對每例患者進行毒理學篩查和APAP水平測定(盡管通常為陰性)。如果患者已經有凝血障礙及血清轉氨酶升高，NAC治療(證據Ⅱ-2級，推薦1級)。▲ 與單次服用APAP過量患者相比，反復服用過量患者預后更差，且更可能發(fā)生MOF(證據Ⅱ-3級，推薦1級)?！?#160;由非APAP引起的肝毒性

46、所致ALF系一種排除診斷(證據Ⅲ級，推薦2級)?！?#160;應常規(guī)篩查病毒的病因學及其相關共同因素的影響(證據Ⅱ-2級，推薦1級)?！?#160;如果懷疑自身免疫性肝炎為ALF病因，但免疫球蛋白和自身抗體檢測為陰性時，應行肝活檢明確診斷；早期使用腎上腺皮質激素(GC)治療可能有效，但7 d內缺乏改善應立即行肝移植，因為GC可致膿毒癥并增加病死率(證據Ⅱ-2級，推薦1級)。,王宇明. 2017年EASL臨床實踐指南《急性(暴發(fā)性)肝

47、功能衰竭的管理》解讀 [J]. 中華臨床感染病雜志,2017,10( 4 ): 241-249.,ALF病因評估,其他病因▲ 評估臨床情況對于確定不常見的ALF病因至關重要(證據Ⅲ級，推薦1級)?！?#160;對于大量腹水的ALF，應排除急性Budd-Chiari綜合征，其診斷基于成像技術(證據Ⅱ-3級，推薦1級)?！?#160;Coombs試驗陰性的溶血性貧血、Tbil和ALP的比值增高亦是Wilson病所致ALF的臨

48、床特征(證據Ⅱ-3級，推薦1級)。▲ 妊娠急性脂肪肝和HELLP綜合征所致ALF(特別是在乳酸水平升高和肝性腦病的情況下)建議盡快中止妊娠，其篩選應包含脂肪酸缺陷(證據Ⅱ-3級，推薦1級)?！?#160;應對ALF患者進行系統(tǒng)性疾病的篩查(證據Ⅲ級，推薦1級)。,王宇明. 2017年EASL臨床實踐指南《急性(暴發(fā)性)肝功能衰竭的管理》解讀 [J]. 中華臨床感染病雜志,2017,10( 4 ): 241-249.,ALF

49、病因評估,密切監(jiān)測▲ ALF的診斷應始終結合全面的臨床情況，同時與?？浦行拈_展適當的調查和討論，這在亞急性臨床病程的情況下特別重要(證據Ⅲ級，推薦1級)?！?#160;應進行密切全面的臨床評估(2次/d)、生理參數評估，密切監(jiān)測血液及代謝狀態(tài)(證據Ⅲ級，推薦1級)?！?#160;應將每小時尿量和肌酐作為評估腎功能的標志物(證據Ⅲ級，推薦1級)?！?#160;對于肝外器官受累所致臨床惡化者應向ICU和三級醫(yī)學中心轉移(證

50、據Ⅲ級，推薦1級)。,王宇明. 2017年EASL臨床實踐指南《急性(暴發(fā)性)肝功能衰竭的管理》解讀 [J]. 中華臨床感染病雜志,2017,10( 4 ): 241-249.,特殊器官管理,心血管系統(tǒng)管理▲ 大多數ALF患者出現血容量減少時需要進行晶體復蘇(證據Ⅱ-1級，推薦1級)?！?#160;持續(xù)性低血壓需要重癥監(jiān)護管理，采用恰當監(jiān)測技術并掌握血管擴張劑的使用(證據Ⅱ-3級，推薦1級)。▲ 去甲腎上腺素是

51、選擇性血管擴張劑(證據Ⅲ級，推薦1級)?！?#160;容量負荷過多與不足同樣有害(證據Ⅱ-2級，推薦1級)。▲ 缺氧性肝炎可考慮正性肌力劑(證據Ⅱ-3級，推薦1級)?！?#160;迄今尚無文獻明確定義血壓控制指標(證據Ⅲ級，推薦2級)。建議MAP ≥80mmHg，維持CPP60 ～80mmHg▲ 采用氫化可的松治療不能降低病死率，但能減少對血管加壓藥的需求(證據Ⅱ-1級，推薦1級)。,王宇明. 2017年EA

52、SL臨床實踐指南《急性(暴發(fā)性)肝功能衰竭的管理》解讀 [J]. 中華臨床感染病雜志,2017,10( 4 ): 241-249.,特殊器官管理,呼吸系統(tǒng)管理▲ ALF患者應采用標準鎮(zhèn)靜和肺保護性通氣(證據Ⅱ-3級，推薦1級)。▲ 避免過度興奮或高碳酸血癥(證據Ⅲ級，推薦1級)；輕度過度通氣，使PCO2低于正常水平，恢復腦血流量的自動調節(jié)能力；▲ 應定期進行胸部物理治療，同時避免VAP的發(fā)生(證據Ⅲ級

53、，推薦1級)。低白蛋白血癥時更容易發(fā)生或加劇肺水腫和胸腔積液，需避免并積極糾正；,王宇明. 2017年EASL臨床實踐指南《急性(暴發(fā)性)肝功能衰竭的管理》解讀 [J]. 中華臨床感染病雜志,2017,10( 4 ): 241-249.,特殊器官管理,胃腸道系統(tǒng)管理▲ ALF患者可增加靜息能量的消耗，因此可采用腸內或腸外營養(yǎng)(證據Ⅱ-3級，推薦1級)?！?#160;對進展性腦病患者應避免鼻胃喂養(yǎng)(證據Ⅲ級，推薦1級)。

54、▲ 腸內營養(yǎng)時應注意監(jiān)測氨的水平(證據Ⅲ級，推薦1級)?！?#160;PPIs管理應平衡呼吸機相關性肺炎和艱難梭菌感染的風險(證據Ⅱ-3級，推薦1級)?！?#160;建立腸道喂養(yǎng)時可考慮停止PPIs(證據Ⅲ級，推薦1級)。常規(guī)使用維生素K（5～10 mg）。如果Fib＜100 mg/dl，給予冷沉淀。通常，ALF患者BPC安全水平為＞ 20×10^9/L ，若進行有創(chuàng)操作或手術，應輸注血小板使其至（50～70）

55、×10^9/L。,王宇明. 2017年EASL臨床實踐指南《急性(暴發(fā)性)肝功能衰竭的管理》解讀 [J]. 中華臨床感染病雜志,2017,10( 4 ): 241-249.,特殊器官管理,代謝管理▲ ALF患者應密切關注ALF患者的生化異常和恢復過程(證據Ⅲ級，推薦1級)。▲ 低血糖癥在ALF患者中很常見，且與病死率增加有關，故需予以糾正，并同時避免高血糖癥的發(fā)生(證據Ⅱ-3級，推薦1級)。▲

56、0;低鈉血癥患者預后較差，應糾正血鈉水平，使其維持在140～150 mmol/L(證據Ⅱ-2級，推薦1級)。▲ 血清乳酸水平升高是預后不良的標志物，腎臟替代治療(RRT)可以糾正酸中毒和代謝紊亂(證據Ⅱ-3級，推薦1級)。,王宇明. 2017年EASL臨床實踐指南《急性(暴發(fā)性)肝功能衰竭的管理》解讀 [J]. 中華臨床感染病雜志,2017,10( 4 ): 241-249.,特殊器官管理,AKI和RRT▲ 早期

57、體外支持(如RRT)應考慮用于持續(xù)性高氨血癥、控制低鈉血癥及其他相關代謝異常、流體平衡及體溫控制(證據Ⅲ級，推薦1級)。▲ RRT循環(huán)的抗凝作用仍然是一個爭議問題，如果使用檸檬酸鹽，應該密切監(jiān)測代謝狀態(tài)(證據Ⅱ-2級，推薦1級)?！?#160;在ALF危重患者中應進行連續(xù)性RRT，而不是間歇性血液透析(證據Ⅲ級，推薦1級)。,王宇明. 2017年EASL臨床實踐指南《急性(暴發(fā)性)肝功能衰竭的管理》解讀 [J]. 中華臨床

58、感染病雜志,2017,10( 4 ): 241-249.,特殊器官管理,凝血的監(jiān)測和管理▲ 對于ALF患者，不支持常規(guī)使用FFP和其他凝血因子，但在特殊情況下(如侵入性ICP監(jiān)測儀或活動性出血)可使用(證據Ⅱ-3級，推薦1級)。▲ 輸血時Hb目標為70g/L(證據Ⅱ-2級，推薦1級)?！?#160;每日檢查應預防靜脈血栓的形成(證據Ⅲ級，推薦1級)。,王宇明. 2017年EASL臨床實踐指南《急性(暴發(fā)性)肝功

59、能衰竭的管理》解讀 [J]. 中華臨床感染病雜志,2017,10( 4 ): 241-249.,特殊器官管理,感染▲ 預防性抗生素、非吸收性抗生素及抗真菌藥物尚未顯示可以改善ALF的轉歸(證據Ⅱ-2級，推薦1級)?！?#160;所有ALF患者應定期監(jiān)測(證據Ⅲ級，推薦1級)▲ 在出現肝性腦病、臨床感染癥狀或SIRS時，應盡早抗感染治療(證據Ⅱ-3級，推薦1級)?！?#160;對那些MOF需要長期監(jiān)護的患者，可

60、根據生物標志物水平的變化指導抗真菌治療(證據Ⅱ-3級，推薦1級)。,王宇明. 2017年EASL臨床實踐指南《急性(暴發(fā)性)肝功能衰竭的管理》解讀 [J]. 中華臨床感染病雜志,2017,10( 4 ): 241-249.,特殊器官管理,顱內高壓的管理▲ 對于低度腦病的ALF患者，應經常評估患者惡化的跡象(證據Ⅲ級，推薦1級)。▲ 在Ⅲ級或Ⅳ級肝性腦病患者中，應進行氣管插管以提供安全環(huán)境并預防誤吸所致感染，另外，

61、要定期監(jiān)測反映顱內高壓的指標(證據Ⅲ級，推薦1級)?！?#160;TCD是一種有效的非侵入性監(jiān)測工具(證據Ⅱ-3級，推薦1級)?！?#160;基于下列≥1個變，包括進展到Ⅲ級或Ⅳ級HE、接受氣管插管和機械通氣、且被認為是顱內高壓(ICH)高危人群應考慮接受有創(chuàng)ICP監(jiān)測：(1)存在超急性和急性表現的年輕患者；(2)初始干預措施治療后(RRT和補液)，血氨水平并未降低且超過150～200 mol/L；(3)腎功能受損的患者；(4)接受

62、升壓藥物支持治療(>0.1lg?kg-1?min-1)的患者(證據Ⅱ-3級，推薦1級)?！?#160;短期過度換氣所致ICP激增，可考慮甘露醇或高滲鹽水(同時監(jiān)測SjvO2以防止過度換氣和腦缺氧的風險)。亞低溫和吲哚美辛可考慮在難以控制的顱內高壓中應用，而后者僅在腦充血的情況下應用(證據Ⅱ-2級，推薦1級)。目標是維持血氨＜100 mmoL/ L、ICP＜20 mmHg 和CPP＞50 mmHg。,王宇明. 2017年EASL

63、臨床實踐指南《急性(暴發(fā)性)肝功能衰竭的管理》解讀 [J]. 中華臨床感染病雜志,2017,10( 4 ): 241-249.,特殊器官管理,肝性腦?。℉E）積極去除誘因，如糾正水電解質酸堿失衡、止血、抗感染等；減少腸內氮源性毒物的生成與吸收，如口服乳果糖、益生菌制劑，口服利福昔明、甲硝唑等抗生素；視情況選擇精氨酸等降氨藥物以及酌情應用支鏈氨基酸。對于3 /4 期HE，需要氣管插管保護氣道，降低誤吸風險。,駱玲,張瓊方,張大志.

64、急性肝衰竭的治療進展[J].臨床肝膽病雜志,2018,34(2):438-443.,人工和生物人工肝臟裝置,▲ 新的肝臟支持系統(tǒng)(生物人工肝或吸附劑型人工肝)應僅僅用于隨機對照研究(RCT)中的患者隊列(證據Ⅱ-1級，推薦1級)。▲ RCT中的TPE可改善無移植ALF患者的生存質量，并可調節(jié)免疫功能障礙(證據I級，推薦1級)?！?#160;對于接受早期治療且最終不會接受肝移植的患者，血漿交換可能會有更大的益處

65、(證據I級，推薦2級)。,王宇明. 2017年EASL臨床實踐指南《急性(暴發(fā)性)肝功能衰竭的管理》解讀 [J]. 中華臨床感染病雜志,2017,10( 4 ): 241-249.,肝移植,肝移植預后評估和移植標準▲ 預后評估不僅應在移植中心進行，而且還應在首診地區(qū)進行，這是因為必須盡早作出患者轉移到?？浦行牡陌才?證據Ⅲ級，推薦1級)?！?#160;肝性腦病的發(fā)生、發(fā)展具有重要的預后意義，一旦發(fā)生提示肝功能嚴重受損。對于

66、SALF患者，甚至低度腦病亦可能表明預后極差(證據Ⅱ-2級，推薦1級)?！?#160;嚴重肝損傷、肝外器官功能衰竭和亞急性發(fā)作的患者預后較差(證據Ⅱ-3級，推薦1級)。▲ 符合Clichy或皇家學院(King’s College)標準的患者應考慮肝移植(證據Ⅱ-2級，推薦1級),王宇明. 2017年EASL臨床實踐指南《急性(暴發(fā)性)肝功能衰竭的管理》解讀 [J]. 中華臨床感染病雜志,2017,10( 4 ): 241-